Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде спрессованной массы белого или почти белого цвета.
1 фл. эзомепразол натрия 42.5 мг, что соответствует содержанию эзомепразола 40 мг.
Вспомогательные вещества: этилендиаминтетрауксусной кислоты динатриевая соль, натрия гидроксид, азот д/и, вода д/и.
Ингибитор Н+-К+-АТФ-азы.
Фармакологическое воздействие
Ингибитор Н+-К+-АТФ-азы. Эзомепразол считается S-изомером омепразола и уменьшает секрецию кислоты в желудке путем специфического ингибирования кислотного насоса в париетальных клетках. S- и R-изомер омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.
Механизм действия
Эзомепразол считается слабым основанием, накапливается и переходит в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, где ингибирует протоновый насос - фермент H+-K+-АТФ-азу. Эзомепразол ингибирует как базальную, так и стимулированную желудочную секрецию.
Воздействие на секрецию кислоты в желудке
После приема внутрь эзомепразола в дозе 20 мг или 40 мг у пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной болезнью значение желудочного рН было выше 4 в среднем 13 ч и 17 ч из 24 ч. Результат был одинаков при в/в введении и при приеме внутрь.
Анализ фармакокинетических данных позволил выявить взаимосвязь между ингибированием секреции кислоты и концентрацией лекарства в плазме после приема внутрь (для оценки концентрации использовали параметр AUC).
Терапевтический результат, достигаемый в результате ингибирования секреции кислоты
Излечение рефлюкс-эзофагита при применении эзомепразола в дозе 40 мг наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 недели терапии и у 93% пациентов через 8 недель терапии (при приеме внутрь).
Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции кислоты
Во время лечения антисекреторными лекарствами уровень гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции кислоты.
У пациентов, принимавших перорально антисекреторные препараты в течение длительного времени, отмечалось увеличение количества энтерохромофиноподобных клеток, что возможно связано с увеличением содержания гастрина в плазме.
У пациентов, принимавших антисекреторные препараты внутрь в течение длительного времени, чаще отмечалось образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции кислоты. Кисты доброкачественные и являются обратимыми.
Абсорбция и распределение
Кажущийся Vd при равновесном состоянии у здоровых людей составляет приблизительно 0.22 л/кг массы тела. Связывание с белками плазмы - 97%.
Метаболизм и выведение
Эзомепразол подвергается полному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизируется при участии специфической полиморфной изоформы CYP2C19, при этом образуются гидрокси- и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется другой специфической изоформой CYP3A4; при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола, основной метаболит, определяемый в плазме.
Параметры, приведенные ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с активным изоферментом CYP2C19 (пациенты с быстрым метаболизмом).
Общий плазменный клиренс составляет где-то 17 л/ч после однократного приема лекарства и 9 л/ч - после многократного приема. T1/2 составляет 1.3 ч после повторных приемов лекарства с интервалом в одни сутки. AUC увеличивается при повторном введении. Это увеличение считается дозо- и времязависимым, что считается следствием снижения метаболизма при первом прохождении через печень, а также снижением системного клиренса, возможно, вызванного тем, что эзомепразол и/или его сульфосодержащий метаболит ингибируют изофермент CYP2C19.
При однократном ежедневном приеме эзомепразол полностью выводится из плазмы в перерыве между дозами и не проявляет тенденции к накоплению.
При повторном в/в введении эзомепразола в дозе 40 мг, средняя Cmax в плазме составляет приблизительно 13.6 мкмоль/л. При приеме внутрь аналогичных доз средняя плазменная концентрация составляет 4.6 мкмоль/л. Несколько меньше увеличивается общая экспозиция (приблизительно на 30%) при в/в введении эзомепразола, по сравнению с приемом внутрь. Ни один из основных метаболитов эзомепразола не влияет на секрецию кислоты в желудке. При приеме внутрь до 80% дозировки лекарства выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть - с калом. В моче обнаруживается менее 1% неизмененного эзомепразола.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Приблизительно у 1-2% населения снижена активность изофермента CYP2C19 (пациенты с медленным метаболизмом). У таких пациентов метаболизм эзомепразола в основном осуществляется в результате действия CYP3A4 и при повторном приеме внутрь 40 мг эзомепразола 1 раз/ средняя AUC на 100% выше, чем у пациентов с активным ферментом CYP2C19 (пациенты с быстрым метаболизмом). Средние значения Cmax в плазме у пациентов с медленным метаболизмом повышены приблизительно на 60%. Сходные различия выявлены при в/в введении эзомепразола. Отмеченные особенности не влияют на дозировку и способ применения эзомерпазола.
У пациентов приклонного возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола существенно не изменяется.
После однократного приема внутрь 40 мг эзомепразола средняя AUC у женщин на 30% превышала значение данного параметра у мужчин. В дальнейшем, при систематическом ежедневном приеме лекарства 1 раз/ различий в фармакокинетике у пациентов обоих полов не наблюдалось. Сходные различия выявлены при в/в введении эзомепразола. Полученные данные не влияют на дозировку лекарства.
Метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции печени умеренной и средней степеней тяжести может нарушаться. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени скорость метаболизма снижена, что приводит к удвоению AUC для эзомепразола. Поэтому не надлежит превышать дозу 20 мг/ у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Эзомепразол и его основные метаболиты не проявляют тенденции к накоплению при приеме 1 раз/
Изучение фармакокинетики у пациентов со сниженной функцией почек не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, возможно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек не изменяется.
Показания к применению лекарства
При невозможности проведения пероральной терапии пациентам может быть рекомендовано в/в введение эзомепразола в дозе 20-40 мг 1 раз/
Пациентам с рефлюкс-эзофагитом предлогается эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз/
Для лечения симптомов ГЭРБ препарат прописывают в дозе 20 мг 1 раз/
В основном, период парентерального применения Нексиума непродолжителен, пациента надлежит как возможно быстрее перевести на прием лекарства внутрь.
Не требуется коррекции дозировки лекарства у пациентов с нарушением функции почек. В связи с ограниченным опытом применения Нексиума у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, надлежит соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.
Не требуется коррекции дозировки лекарства у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени наибольшая суточная дозировка составляет 20 мг.
Не требуется коррекции дозировки преарата у пациентов приклонного возраста.
Правила приготовления и использования лекарства
Приготовление и применение раствора для в/в инъекций
Раствор для в/в инъекций готовится путем добавления 5 мл 0.9% раствора хлорида натрия для в/в введения во флакон с эзомепразолом. Разведенный раствор эзомепразола представляет собой прозрачную жидкость бледно-желтого цвета. Деградация приготовленного раствора, главным образом, зависит от значения рН, в связи с чем для растворения лекарства должен быть использован только 0.9% раствор хлорида натрия для в/в введения.
Приготовленный раствор не должен смешиваться или вводиться совместно с иными лекарственными средствами.
Перед применением раствор надлежит оценить визуально на отсутствие видимых механических примесей и изменение цвета. Только прозрачный раствор может быть использован.
Приготовленный раствор предлогается вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения).
Приготовленный раствор эзомепразола для инъекций вводится в/в в течение не менее 3 мин.
При назначении 20 мг эзомепразола вводится половина приготовленного раствора. Неиспользованные остатки раствора должны быть уничтожены.
Приготовление и применение раствора для в/в инфузий
Инфузионный раствор готовится путем растворения содержимого одного флакона с эзомепразолом в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для в/в введения. Разведенный раствор эзомепразола представляет собой прозрачную жидкость бледно-желтого цвета. Деградация приготовленного раствора главным образом зависит от значения рН, в связи с чем для растворения лекарства должен быть использован только 0.9% раствор натрия хлорида для в/в введения.
Приготовленный раствор не должен смешиваться или вводиться совместно с иными лекарственными средствами.
Перед применением раствор надлежит оценить визуально на отсутствие видимых механических примесей и изменение цвета. Только прозрачный раствор может быть использован.
Приготовленный раствор эзомепразола вводится в виде в/в инфузии в течение 10-30 мин.
При назначении 20 мг эзомепразола вводится половина приготовленного раствора в течение 10-30 мин. Неиспользованные остатки раствора должны быть уничтожены.
Побочное воздействие
Ниже приведены побочные эффекты, отмеченные при в/в и пероральном применении Нексиума в ходе проведения клинических исследований. Ни один из перечисленных эффектов не зависел от дозировки лекарства.
Часто (>1/100, <1/10): головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, запор.
Нечасто (>1/1000, <1/100): дерматит, зуд, крапивница, головокружение, сухость во рту, неясность зрения.
Редко (>1/10 000, <1/1000): реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактическая реакция), повышение активности печеночных ферментов, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, миалгия, лейкопения, тромбоцитопения, депрессия.
Очень редкие (<1/10 000): агранулоцитоз, панцитопения.
Следующие побочные эффекты наблюдались только при применении рацемической смеси лекарства (омепразола) и могут ожидаться также при применении эзомепразола.
Дерматологические реакции: сыпь, фотосенсибилизация, токсический эпидермальный некроз, алопеция.
Прочие: общая слабость, реакции повышенной чувствительности (лихорадка, бронхоспазм), интерстициальный нефрит, повышенное потоотделение, периферические отеки, изменения вкуса, гипонатриемия.
Сообщалось об отдельных случаях необратимого нарушения зрения при в/в введении омепразола пациентам в критическом состоянии, особенно при введении высоких доз, причинной связи с приемом лекарства не установлено.
Противопоказания к применению лекарства
С осторожностью надлежит назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.
В настоящее время данные о применении эзомепразола при беременности ограничены.
В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено какого-либо прямого или косвенного отрицательного воздействия Нексиума на развитие эмбриона или плода. Введение рацемической смеси лекарства также не оказывало какого-либо отрицательного воздействия на животных при беременности, родах, а также в период постнатального развития.
Назначать препарат при беременности надлежит только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Нет данных о применении лекарства женщинами в период лактации. Неизвестно выделяется ли эзомепразол с грудным молоком, поэтому не надлежит назначать Нексиум в период грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
Не требуется коррекции дозировки лекарства у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени наибольшая суточная дозировка составляет 20 мг.
Применение при нарушениях функции почек
Не требуется коррекции дозировки лекарства у пациентов с нарушением функции почек. В связи с ограниченным опытом применения Нексиума у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, надлежит соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.
При наличии любых тревожных симптомов (в частности, таких как значительная спонтанная потеря массы тела, частая рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка), надлежит исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение Нексиумом может привести к сглаживанию симптоматики и отсрочить постановку диагноза.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Нексиум не влияет на возможность водить машину и управлять механизмами.
На настоящий момент описаны крайне редкие случаи умышленной передозировки. Симптомы, описанные при пероральном приеме эзомепразола в дозе 280 мг, сопровождались общей слабостью и проявлениями со стороны ЖКТ. Разовый прием 80 мг эзомепразола внутрь и 100 мг в/в не вызывал каких-либо отрицательных последствий.
Лечение: специфические антидоты неизвестны. Эзомепразол нормально связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен. При передозировке нужно проводить симптоматическое и общее поддерживающее лечение.
Пониженная кислотность в желудке при лечении эзомепразолом может привести к снижению или повышению всасывания других препаратов, механизм всасывания которых зависит от кислотности среды. Так же как и при применении других препаратов, подавляющих секрецию кислоты или антацидных средств, лечение эзомепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола или итраконазола.
Эзомепразол ингибирует CYP2C19 - основной фермент, участвующий в его метаболизме. Совместное применение эзомепразола с иными лекарствами, в метаболизме которых принимает участие CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, клопирамин, фенитоин, может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и потребовать снижения дозировки.
При совместном приеме внутрь эзомепразола в дозе 30 мг на 45% снижается клиренс диазепама, который считается субстратом CYP2C19.
При совместном приеме внутрь эзомепразола в дозе 40 мг и фенитоина у заболевших эпилепсией на 13% повышалась остаточная концентрация фенитоина в плазме. В связи с этим предлогается контроль концентрации фенитоина в плазме в начале лечения эзомепразолом и при его отмене.
При совместном приеме внутрь варфарина и эзомепразола в дозе 40 мг не отмечалось изменение времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин. Но, сообщалось о нескольких случаях клинически значимого повышения индекса MHO при совместном применении варфарина и эзомепразола. В связи с чем предлогается мониторинг в начале и по окончании совместного применения этих препаратов. У здоровых добровольцев совместный прием внутрь эзомепразола в дозе 40 мг и цизаприда на 32% повышал величину AUC и на 31% увеличивал T1/2 цизаприда, Cmax цизаприда в плазме при этом существенно не изменялись. При монотерапии цизапридом отмечалось незначительное удлинение интервала QT. При добавлении эзомепразола дальнейшего увеличения интервала QT не отмечалось.
Доказано, что эзомепразол не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики амоксициллина и хинидина.
В метаболизме эзомепразола участвуют CYP2C19 и CYP3A4. Совместное применение внутрь эзомепразола и кларитромицина по 500 мг 2 (ингибитора CYP3A4) приводит к двукратному увеличению значения AUC эзомепразола. Коррекции дозировки эзомепразола в этом случае не требуется.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат надлежит хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Флакон без картонной пачки при комнатном освещении возможно хранить не более 24 ч. Срок годности - 2 года.
Приготовленный раствор (для в/в инъекций или в/в инфузий) надлежит хранить при температуре не выше 25°С и применять в течение 12 ч.