Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, с другой - цифра "200".
1 таб. сорафениба тозилат 274 мг,
что соответствует содержанию сорафениба 200 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (5 сР, 15 сР), магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 3350, титана диоксид, железа оксид красный.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор тирозинкиназы.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат. Сорафениб считается мультикиназным ингибитором. Понижает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавпяет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.
Всасывание
После приема лекарства внутрь средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Cmax сорафениба в плазме достигается где-то через 3 ч после приема. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме до еды. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом лекарства до еды. При назначении лекарства внутрь в дозах, превышающих 400 мг 2 раза/сут, средние Cmax и AUC увеличиваются не пропорционально.
Распределение
Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2.5 -7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозировки.
Css сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 сут, отношение Cmax к Cmin составляет менее 2.
Связывание с белками плазмы крови - 99.5%.
Метаболизм и выведение
Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.
При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.
После приема внутрь сорафениба в дозе 100 мг в течение 14 дней выводится 96% от введенной дозировки, 77% выводится с калом, 19% - с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозировки, определяется в кале.
T1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозировки лекарства в зависимости от возраста или пола не требуется.
Данные по фармакокинетике лекарства у детей отсутствуют.
Фармакокинетику сорафениба изучали после назначения лекарства в однократной дозе 400 мг у заболевших с правильной функцией почек и у заболевших с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени, не нуждающихся в диализе. Воздействие нарушения функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У заболевших с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушениями функции печени, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у заболевших с правильной функцией печени. У заболевших с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.
Рекомендуемая суточная дозировка сорафениба составляет 800 мг (4 таб. по 200 мг). Суточная дозировка назначается в 2 приема (2 таб. 2 раза/сут), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды.
Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность лекарства или до появления его неприемлемого токсического действия.
Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозировки сорафениба. При необходимости дозировка сорафениба может быть снижена до 400 мг 1 раз/сут.
Коррекции дозировки в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется.
У заболевших с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекции дозировки лекарства не требуется. Применение сорафениба у заболевших с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
При легких, умеренных или тяжелых нарушениях функции почек (без гемодиализа) коррекции дозировки сорафениба не требуется. Применение сорафениба у заболевших, находящихся на гемодиализе, не изучено.
Побочное воздействие
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при использовании Нексавара, распределены по частоте появления в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лимфопения; часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения (в т.ч. кровотечения из ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; часто - приливы крови к лицу; нечасто - гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность.
Со стороны дыхательной системы: часто - охриплость; нечасто - ринорея. Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто - эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто - фолликулит, экзема, многоформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи.
Со стороны системы пищеварения: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто - стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор; нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит.
Со стороны нервной системы: часто - периферическая сенсорная невропатия, обратимый энцефалопатический синдром, депрессия, звон в ушах. Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.
Со стороны репродуктивной функции: часто - эректильная дисфункция; нечасто - гинекомастия.
Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.
Аллергические реакции: нечасто - кожные реакции, крапивница.
Лабораторные показатели: очень часто - гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; часто - транзиторное повышение уровня трансаминаз (ACT, АЛТ); нечасто - дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение MHO и уровня протромбина.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто - астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто - присоединение вторичных инфекций.
С осторожностью надлежит назначать препарат при кожных заболеваниях, при артериальной гипертензии, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.
Исследования по применению сорафениба у беременных женщин не проводились.
Надлежит избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом нужно применять надежные методы контрацепции.
Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность.
Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и воздействие сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам надлежит отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом. В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая возможность данного вещества вызывать пороки развития.
В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.
Применение при нарушениях функции печени
У заболевших с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекции дозировки лекарства не требуется.
Применение сорафениба у заболевших с гепатитом и нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучалось.
Применение при нарушениях функции почек
При легких или умеренных нарушениях функции почек
(КК >30мл/мин) коррекция дозировки сорафениба не требуется.
Данных по применению сорафениба у заболевших с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин) и у заболевших, находящихся на гемодиализе нет.
Лечение сорафенибом надлежит проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Во время терапии сорафенибом нужно периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 и 2 степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 недель лечения. Для лечения кожных токсических реакций возможно применять местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозировки сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.
У заболевших, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия зачастую носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными лекарствами. Во время лечения сорафенибом надлежит регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, надлежит рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения появляются редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, предлогается рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба нужно регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств предлогается временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда надлежит временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.
Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% заболевших, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом надлежит отменить. Нет никаких данных о лечении сорафенибом заболевших с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у заболевших с тяжелым нарушением функции печени, вероятно усиление действия лекарства. С осторожностью прописывают сорафениб вместе с лекарствами, которые метаболизируются/выводятся в основном с участием UGT1A1 (в частности, иринотекан).
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
В случае передозировки вероятно усиление нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций.
Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот к сорафенибу не известен.
Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (в частности, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.
Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не приводил к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Но предлогается регулярное определение MHO всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450.
Сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина.
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению
Cmax доксорубицина в плазме крови на 21%.
При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение Cmax SN-38 и иринотекана в плазме крови на 67-120% и на 26-42% соответственно. Клиническое значение данных наблюдений не известно.
При совместном назначении доцетаксела и сорафениба отмечалось увеличение AUC доцетаксела на 36-80% и увеличение Cmax доцетаксела на 16-32%. Предлогается соблюдать осторожность при совместном лечении сорафенибом и доцетакселом
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2.5 года.