Раствор для в/в введения прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого или зеленовато-желтого цвета, свободный от видимых механических включений.
1 мл цисатракурий безилат* 2 мг.
1 амп. цисатракурий безилат*5 мг.
Вспомогательные вещества: р-р бензолсульфоновой кислоты 32%, вода д/и.
Раствор для в/в введения прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого или зеленовато-желтого цвета, свободный от видимых механических включений.
1 мл цисатракурий безилат* 2 мг.
1 амп. цисатракурий безилат*10 мг.
Вспомогательные вещества: р-р бензолсульфоновой кислоты 32%, вода д/и.
Раствор для в/в введения прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого или зеленовато-желтого цвета, свободный от видимых механических включений.
1 мл цисатракурий безилат* 2мг.
1 амп. цисатракурий безилат* 20 мг.
Вспомогательные вещества: р-р бензолсульфоновой кислоты 32%, вода д/и.
* - непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ; в РФ принято написание международного наименования - цисатракуриума бесилат.
Клинико-фармакологическая группа: Миорелаксант периферического действия недеполяризующего конкурентного типа.
Фармакологическое воздействие
Недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия, считается производным бензилизохинолина.
Цисатракурий бесилат связывается с н-холинорецепторами окончаний двигательных нервов и выступает в роли антагониста ацетилхолина, вызывая конкурентную блокаду нервно-мышечной проводимости, которая может быть быстро устранена антихолинэстеразными средствами типа неостигмина и эдрофония.
При применении в дозах, в 8 раз превышающих
ED95 (средняя дозировка, необходимая для 95% подавления реакции отводящей мышцы большого пальца в ответ на стимуляцию локтевого нерва), Нимбекс не вызывает дозозависимое высвобождение гистамина.
ED95 цисатракурий бесилата во время опиоидной анестезии (тиопентал/фентанил/мидазолам) составляет 50 мкг/кг. ED95 цисатракурий бесилата у детей во время галотановой анестезии равняется 40 мкг/кг.
При применении лекарства в дозе до 40 мкг/кг фармакокинетические параметры цисатракурий бесилата не зависят от дозировки.
Метаболизм
Цисатракурий бесилат метаболизируется в организме при физиологических значениях рН и температуры путем элиминации Хофманна (химический процесс) с образованием лауданозина и моночетвертичного акрилатного метаболита. Последний подвергается гидролизу под влиянием неспецифических эстераз плазмы с образованием моночетвертичного алкогольного метаболита. Метаболиты не обладают миорелаксирующей активностью.
Фармакокинетические параметрыНимбекса в дозе свыше 100 и 200 мкг/кг у взрослых хирургических пациентов представлены в таблице.
Параметры Диапазон средних значений
Клиренс 4.7-5.7 мл/мин/кг
Vd в равновесном состоянии 121-161 мл/кг
T1/2 22-29 мин
Средний клиренс цисатракурий бесилата составляет 6.9 мл/кг/мин, а T1/2 - 28 мин.
Выведение лекарства не зависит от длительности инфузии, метаболиты выводятся почками и печенью.
Фармакокинетические параметры цисатракурий бесилата после введения Нимбекса в виде инфузии или болюса сходны.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурий бесилата у лиц молодого и приклонного возраста нет, его плазменный клиренс не изменяется в зависимости от возраста. Но отмечается небольшое увеличение Vd (+17%) и T1/2 (+4 мин) у пожилых пациентов.
Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурий бесилата у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности и у здоровых добровольцев не замечено. Выведение лекарства также не нарушается при почечной недостаточности. Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурий бесилата при печеночной недостаточности и у здоровых добровольцев нет. Но при печеночной недостаточности наблюдается небольшая разница в величине Vd (+21%) и клиренсе (+16%) цисатракурий бесилата, но T1/2 и выведение лекарства не изменяются.
Фармакокинетика цисатракурий бесилата у пациентов в ОИТ, получающих его в виде длительной инфузии, не отличается от таковой при однократном болюсном введении. Средний клиренс цисатракурий бесилата составляет 7.5 мл/кг/мин и T1/2 равен 27 мин.
Выведение лекарства после длительного инфузионного введения не зависит от продолжительности инфузии. Концентрация метаболитов выше у тех пациентов в ОИТ, у которых нарушена функция почек и/или печени. Но эти метаболиты не влияют на нервно-мышечную блокаду.
У взрослых при интубации трахеи рекомендуемая дозировка Нимбекса для болюсного введения составляет 150 мкг/кг, которая быстро вводится в течение 5-10 с и обеспечивает оптимальные условия для интубации трахеи через 120 с после инъекции. При введении лекарства в более высоких дозах нервно-мышечная блокада наступает быстрее.
Энфлуран или изофлуран могут удлинять продолжительность блокады, вызванной первоначальной дозой Нимбекса, на 15%.
Продолжительность нервно-мышечной блокады может быть увеличена с помощью поддерживающих доз Нимбекса. Во время анестезииопиоидами или пропофолом Нимбекс в дозе 30 мкг/кг удлиняет нервно-мышечную блокаду приблизительно на 20 мин. Но последующее введение поддерживающих доз не приводит к ее прогрессирующему удлинению.
У детей в возрасте от 1 мес до 12 лет при интубации трахеи начальная дозировка составляет 150 мг/кг, препарат вводят быстро в/в в течение 5-10 с, что создает оптимальные условия для интубации трахеи через 120 с после инъекции. Для обеспечения нервно-мышечной блокады меньшей продолжительности предлогается начальная дозировка Нимбекса 100 мкг/кг; в этом случае оптимальные условия для интубации трахеи создаются на 120-150 с после введения лекарства. При применении Нимбекса у детей в возрасте от 1 мес до 12 лет продолжительность нервно-мышечной блокады уменьшается, а ее спонтанное восстановление происходит быстрее по сравнению со взрослыми при одинаковой анестезии. Выявляются незначительные отличия фармакодинамических показателей Нимбекса у детей в возрасте 1-11 мес от таковых у детей в возрасте 1-12 лет.
Галотан может увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной Нимбексом, максимально на 20%. Информации об применении Нимбекса у детей во время анестезии изофлураном или энфлураном нет, но возможно ожидать, что данные ингаляционные анестетики также способны увеличить продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной Нимбексом, максимально на 20%.
Продолжительность нервно-мышечной блокады может быть увеличена с помощью введения Нимбекса в поддерживающих дозах. При анестезии галотаном введение Нимбекса в дозе 20 мкг/кг увеличивает продолжительность нервно-мышечной блокады приблизительно на 9 мин. Последующее введение поддерживающих доз не приводит к ее прогрессирующему удлинению.
После того, как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введенной дозировки Нимбекса. Во время анестезии опиоидами или галотаном среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и с 5% до 95% составляет приблизительно 11 мин и 28 мин соответственно.
Вызванная Нимбексом нервно-мышечная блокада легко устраняется под влиянием антихолинэстеразных средств в стандартных дозах. Среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и ее полного восстановления (коэффициент T4:T1≥0.7) после введения антихолинэстеразного лекарства в среднем при 13% T1 восстановления проводимости составляет приблизительно 2 мин и 5 мин соответственно.
Взрослым и детям в возрасте от 1 мес до 12 лет для поддержания нервно-мышечной блокады Нимбекс возможно вводить путем инфузии. Для стабилизации T1-блокады проводимости на уровне 89-99% после возникновения признаков ее спонтанного восстановления предлогается начальная скорость инфузии 3 мкг/кг/мин (180 мкг/кг/час). После стабилизации нервно-мышечной блокады для ее поддержания на этом уровне у большинства пациентов достаточна скорость инфузии в пределах 1-2 мкг/кг/мин (0.06-0.12 мг/кг/час). Во время анестезии изофлураном или энфлураном может потребоваться снижение скорости инфузии Нимбекса на 40%. Скорость инфузии зависит от концентрации цисатракурия бесилата в инфузионном растворе и от требуемой глубины нервно-мышечной блокады и массы тела пациента.
Непрерывная инфузия Нимбекса с постоянной скоростью не сопровождается прогрессирующим усилением или ослаблением нервно-мышечной блокады. После прекращения инфузии Нимбекса спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости происходит со скоростью, сопоставимой с таковой после однократного болюсного введения лекарства.
Тем не менее, что введение Нимбекса в виде инфузии специально не изучалось у детей в возрасте до 2 лет, по аналогии с дозами для болюсного введения возможно предположить, что скорость инфузии в этой возрастной группе должна быть такой же, как и у детей более старшего возраста.
Нет данных по применению Нимбекса у детей в возрасте до 1 мес, поэтому дать рекомендации по дозированию лекарства в данной возрастной группе запрещено.
Коррекции дозировки у пациентов приклонного возраста не требуется. Фармакодинамика Нимбекса у них сходна с таковой у пациентов молодого возраста, но воздействие Нимбекса (как и других миорелаксантов) может начаться несколько позже.
Коррекции дозировки у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Фармакодинамика Нимбекса у них сходна с таковой у пациентов с правильной функцией почек, но воздействие Нимбекса может начаться несколько позже. Коррекция дозировки у пациентов с терминальной стадией печеночной недостаточности не требуется. Фармакодинамика Нимбекса у них сходна с таковой у пациентов с правильной функцией печени, но воздействие Нимбекса может начаться несколько ранее.
У пациентов с миастенией и иными формами нервно-мышечных заболеваний существенно повышена чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам. Рекомендуемая начальная дозировка Нимбекса у таких пациентов не должна превышать 20 мкг/кг.
Нимбекс успешно применяется в роли миорелаксанта при операциях на сердце. Быстрое введение Нимбекса (в течение 5-10 с) в виде болюса в любой изучавшейся дозе (до 400 мкг/кг включительно) пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не сопровождается клинически значимыми реакциями со стороны сердечно-сосудистой системы.
Взрослым пациентам, находящимся в ОИТ, Нимбекс возможно вводить в/в струйно и/или капельно. Д
ля взрослых пациентов рекомендуемая начальная скорость инфузии Нимбекса составляет 3 мкг/кг/мин (180 мкг/кг/час). Требуемая дозировка варьирует в широких пределах у разных пациентов и может со временем возрастать или снижаться. При клинических исследованиях средняя скорость инфузии составляла 3 мкг/кг/мин (от 0.5 до 10.2 мкг/кг/мин /от 30 до 60 мкг/кг/час/).
Среднее время до полного спонтанного восстановления проводимости после длительной (до 6 дней) инфузии Нимбекса у пациентов в ОИТ составляет приблизительно 50 мин.
Восстановление проводимости после инфузии Нимбекса у пациентов в ОИТ не зависит от длительности инфузии.
Нет данных по применению Нимбекса во время операций на сердце в условиях гипотермии (от 25° до 28°C). Необходимая для поддержания адекватной миорелаксации в этих условиях скорость инфузии Нимбекса может быть существенно ниже (как и при применении других миорелаксантов).
Правила приготовления, применения и хранения раствора
Разведенный раствор Нимбекса для инъекций стабилен в течение 24 ч при температуре 5-25°C в концентрациях от 1.0 до 2.0 мг/мл в следующих жидкостях для в/в введения (в контейнерах из поливинилхлорида или полипропилена): 0.9% раствор натрия хлорида для в/в инфузии; 5% раствор декстрозы для в/в инфузии.
Поскольку препарат не содержит противомикробных консервантов, его разведение надлежит проводить непосредственно перед применением. Приготовленный раствор нужно сразу ввести, а его остатки надлежит вылить.
Нимбекс химически нестабилен при разведении в растворе Рингера. При введении других препаратов через ту же иглу или канюлю, через которые вводился Нимбекс, иглу и канюлю предлогается промывать достаточным количеством совместимого раствора для в/в введения (в частности, физиологическим раствором) после введения каждого лекарства. Нимбекс стабилен только в кислых растворах, поэтому его не надлежит смешивать в одном шприце или вводить одновременно через одну иглу с щелочными растворами (в частности, с тиопенталом натрия).
Побочное воздействие
Частота побочных реакций, вероятно связанных с введением Нимбекса, составляет менее 0.5%.
Аллергические реакции: покраснение кожи, сыпь, брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм; очень редко - тяжелые анафилактические реакции у пациентов, получавших Нимбекс в сочетании с одним или несколькими анестетиками.
Прочие: имеются отдельные сообщения о развитии мышечной слабости и/или миопатии после длительного применения миорелаксантов у тяжело заболевших пациентов в ОИТ. Большинство таких пациентов получали кортикостероиды. Подобные явления редко наблюдаются при применении Нимбекса; у большинства из них не установлена взаимосвязь с использованием цисатракурий бесилата.
С осторожностью используют при нарушении кислотно-щелочного равновесия и электролитного баланса, карциноматозе, нервно-мышечных заболеваниях (в т.ч. миастения и миастенический синдром) или других состояниях, которые могут привести к продолжительной нервно-мышечной блокаде; ожогах; гемипарезе или парапарезе.
Использование Нимбекса при беременности вероятно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При необходимости применения лекарства в период лактации надлежит соотнести предполагаемую пользу для матери и возможный риск для ребенка, поскольку неизвестно, выделяется ли цисатракурий бесилат или его метаболиты с грудным молоком у человека.
В экспериментальных исследованиях показано, что препарат не оказывает тератогенного действия. Воздействие Нимбекса на репродуктивную функцию не изучалось.
Использование при нарушениях функции печени
Коррекция дозировки у пациентов с терминальной стадией печеночной недостаточности не требуется. Фармакодинамика Нимбекса у них сходна с таковой у пациентов с правильной функцией печени, но воздействие Нимбекса может начаться несколько ранее.
Использование при нарушениях функции почек
Коррекции дозировки у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Фармакодинамика Нимбекса у них сходна с таковой у пациентов с правильной функцией почек, но воздействие Нимбекса может начаться несколько позже.
Нимбекс должны назначать анестезиологи или врачи других специальностей, имеющие опыт применения миорелаксантов.
Особую осторожность надлежит соблюдать при введении Нимбекса пациентам, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности на другие миорелаксанты, учитывая способность перекрестных реакций между миорелаксантами.
Цисатракурий бесилат вызывает паралич дыхательных и скелетных мышц, но не влияет на сознание и порог болевой чувствительности.
Цисатракурий бесилат не обладает выраженными ваголитическими или ганглиоблокирующими свойствами, поэтому Нимбекс не оказывает клинически значимого эффекта на ЧСС и не вызывает брадикардию, вызываемую многими средствами для анестезии или стимуляцией блуждающего нерва во время операции.
Выраженные нарушения кислотного-щелочного равновесия и/или водно-электролитного баланса могут увеличить или понизить чувствительность пациентов к миорелаксантам.
Воздействие Нимбекса на пациентов со злокачественной гипертермией в анамнезе не изучалось. Воздействие цисатракурий бесилата на пациентов с ожогами также не зучалось. При назначении таким пациентам Нимбекса (как и других недеполяризующих миорелаксантов) нужно учитывать большую величину дозировки и меньшую продолжительность действия лекарства у них.
Нимбекс считается гипотоническим раствором и не должен вводиться в инфузионную систему, через которую осуществляется переливание крови.
Пациенты в отделениях интенсивной терапии
Введение животным лауданозина (метаболита цисатракурий бесилата и атракурий бесилата) в высоких дозах ассоциировалось с транзиторной артериальной гипотензией и в некоторых случаях - с симптомами возбуждения коры головного мозга. Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у пациентов в ОИТ, которые получали атракурия бесилат в сочетании с иными лекарствами. Данные пациенты зачастую имели одно или несколько заболеваний, предрасполагающих к появлению судорог (в частности, черепно-мозговая травма, гипоксическая энцефалопатия, отек мозга, вирусный энцефалит, уремия), поэтому причинная связь развития судорог с лауданозином не установлена. Надлежит иметь в виду, что концентрация лауданозина в плазме крови при введении Нимбекса приблизительно в 3 раза меньше, чем при инфузии атракурий бесилата.
Симптомы: при передозировке ожидаемые симптомы обусловлены длительным параличом скелетной и дыхательной мускулатуры и его последствиями.
Лечение: для восстановления адекватного спонтанного дыхания очень важно поддерживать вентиляцию легких и оксигенацию крови. Нимбекс не влияет на сознание, поэтому больной должен находиться под воздействием седативных средств. При появлении признаков спонтанного восстановления его возможно ускорить путем введения антихолинэстеразных средств.
При совместном применении усиливают результат миорелаксантов средства для анестезии (энфлуран, изофлуран и галотан), кетамин, другие недеполяризующие миорелаксанты; антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, полимиксины, спектиномицин, тетрациклины, линкомицин и клиндамицин), антиаритмики (включая пропранолол, блокаторы кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид и хинидин), диуретики (в т.ч. фуросемид и, вероятно, тиазиды, маннитол и ацетазоламид), соли магния, соли лития, ганглиоблокаторы (триметафан, гексаметоний).
Ослабляет результат миорелаксантов предшествующее длительное использование фенитоина или карбамазепина.
Предварительное введение суксаметония не оказывает влияния на продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной болюсным введением Нимбекса, и не изменяет скорость инфузии лекарства. Введение суксаметония с целью увеличения длительности нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами, может привести к длительной и сложной блокаде, которую бывает трудно устранить с помощью антихолинэстеразных средств.
В нечастых случаях некоторые препараты могут ухудшать течение или способствовать проявлению латентной миастении, а также вызывать миастенический синдром и в результате может наблюдаться повышенная чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам. К подобным препаратам относят различные антибиотики, блокаторы бета-адренорецепторов (пропранолол, окспренолол), антиаритмические средства (прокаинамид, хинидин), противоревматические средства (хлороквин, D-пеницилламин), триметафан, хлорпромазин, стероиды, фенитоин и лекарства лития.
Фармацевтическое взаимодействие
При введении в условиях, имитирующих инфузионную систему с У-образным катетером, Нимбекс совместим со следующими лекарствами, зачастую используемыми во время оперативного вмешательства: дроперидолом, фентанила цитратом, мидазолама гидрохлоридом. Препарат не совместим с кеторолаком, трометамолом или иньекционной эмульсией пропофола.
Препарат надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.