Капсулы мягкие желатиновые, белого цвета, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, "100" и "DS"; содержимое капсул - прозрачная жидкость.
1 капс. ритонавир 100 мг.
Вспомогательные вещества: этанол, бутилгидрокситолуол, олеиновая кислота, полиоксил 35 касторового масла, вода.
Состав оболочки капсул: желатин, сорбитол (содержит безводный сорбитол и маннитол), глицерол, вода очищенная, титана диоксид, триглицериды среднецепочные, лецитин, чернила черные.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.
Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.
Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ЕС50) варьировала в диапазоне от 0.0038 до 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС50 было 0.022 мкмоль. В МТ4 клетках показано аддитивное воздействие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.
Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, т.о. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.
Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) и 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), показал, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) и 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. Было обнаружено, что наличие мутации 82 нужно, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.
Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Неизвестно, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы.
Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Но изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 из 5 пациентов, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разнообразные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.
Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозировки ритонавира увеличиваются значения AUC и Cmax в плазме крови.
Всасывание
Абсорбция лекарства при приеме до еды повышается на 12%. При однократном приеме до еды капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 и 1000 мг, AUC составляла от 3.92 до 123 мкг×ч/мл соответственно, Cmax была в пределах от 0.416 до 12.7 мкг/мл. Tmax составляет приблизительно 2 ч при приеме лекарства до еды и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозировки лекарства остается постоянным. Почечный клиренс составляет <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз.
Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.
При многократном приеме не до еды аккумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозировки, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Было обнаружено, что концентрация ритонавира слегка уменьшалась с течением времени, вероятно, из-за индукции ферментов, но, стабилизировалась к окончанию двух недель. Css в плазме крови при приеме лекарства в дозе 600 мг 2 достигается к концу 2 недели, при этом Cmax и остаточная концентрация в плазме (Ctrоugh) составляют соответственно 11.2 мкг/мл и 3.7 мкг/мл. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, принимавших 600 мг 2, в среднем, составляет 8.8 ± 3.2 л/ч.
Клинически значимой разницы AUC и Cmax у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.
Распределение
Кажущийся Vd ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозировки 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 мкг/мл.
Метаболизм
Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, преимущественно с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6.
У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным считается окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Но AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого лекарства.
Выведение
Выведение ритонавира происходит, преимущественно, с калом - около 86%. T1/2 ритонавира 3-5 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей в возрасте до 14 лет равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 мг/м2 до 400 мг/м2 2раза/сут. был приблизительно в 1.5-1.7 раза выше, чем у взрослых. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 мг/м2 до 400 мг/м2 2раза/сут. у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, принимавших 600 мг (около 330 мг/м2) 2раза/сут.
У пациентов приклонного возраста фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.
В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у пациентов с почечной недостаточностью. Но, поскольку ритонавир активно связывается с белком, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени коррекции дозировки лекарства не требуется, поскольку воздействие ритонавира в дозе 400 мг при приеме 2 соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 мг 2 Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.
Препарат надлежит принимать внутрь во время приема пищи. У взрослых рекомендуемая дозировка составляет 600 мг (6 капс.) 2 Постепенное увеличение дозировки Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости лекарства.
Начальная дозировка составляет не менее 300 мг 2 в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают на 100 мг 2 до 600 мг 2 в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не надлежит продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 мг 2 более 3 дней.
Надлежит информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, парестезии), которые могут уменьшаться в процессе лечения.
Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, ограничен. При планировании двойной терапии с применением ритонавира надлежит принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Надлежит предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.
При одновременном применении ритонавира с саквинавиром надлежит провести тщательное титрование дозировки, при этом начальная дозировка ритонавира составляет 300 мг 2раза/сут.
При одновременном применении ритонавира с индинавиром также надлежит провести тщательное титрование дозировки, начиная лечение с дозировки ритонавира 200 мг 2, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 мг 2 до 400 мг 2раза/сут.
У детей старше 3 лет надлежит использовать ритонавир в комбинации с иными антивирусными лекарствами.
Рекомендуемая дозировка составляет 350-400 мг/м2 . 2раза/сут и не должна превышать 600 мг/м2 2раза/сут. Начальная дозировка составляет 250 мг/м2, далее дозу увеличивают на 50 мг/м2 2раза/сут. с интервалом 2-3 дня.
Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, прописывают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с иными противовирусными лекарственными средствами.
Площадь поверхности тела (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (м2)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.
Безопасность и эффективность ритонавира у детей младше 3 лет не установлена.
У пациентов приклонного возраста коррекции дозировки лекарства не требуется.
Побочное воздействие
Наиболее часто у взрослых пациентов наблюдались астения, желудочно-кишечные (тошнота, диарея, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, нарушение вкуса) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.
Побочные явления, наблюдавшиеся более, чем у 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: беспокойство, бессонница, головокружение, головная боль, гиперестезии, парестезии, сонливость. Со стороны дыхательной системы: усиление кашля, фарингит.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, отрыжка, метеоризм, изъязвления полости рта.
Со стороны кожно-мышечной системы: миалгия.
Со стороны обмена веществ: гиперлипидемия, снижение массы тела.
Дерматологические реакции: макуло-папулезная сыпь, зуд, высыпания на коже, потливость.
Прочие: лихорадка, боль, астения.
Побочные явления, наблюдавшиеся менее, чем у 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нарушение сна, амнезия, афазия, атаксия, судороги, нарушение координации движений, невралгия, периферическая и сенсорная невропатия, паралич, потеря вкуса, тремор, нарушение полей зрения, нарушение обоняния, беспокойство, спутанность сознания, депрессия, эмоциональная неустойчивость, эйфория, галлюцинации, нервозность, личностные расстройства, аномалии мышления.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, коллапс, геморрагии, артериальная гипотензия, мигрень, периферические сосудистые нарушения, ортостатическая гипотензия, тахикардия, инфаркт миокарда, боль за грудиной.
Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, диспноэ, носовые кровотечения, икота, гиповентиляция, интерстициальная пневмония, поражения легких, ринит.
Со стороны пищеварительной системы: нарушения стула, диарея с кровью, хейлит, колит, запор, дисфагия, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные нарушения, желудочно-кишечные кровотечения, гингивит, илеит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, панкреатит, периодонтальные абсцессы, тенезмы, жажда, холангит, гепатит, гепатомегалия, поражение печени, печеночная недостаточность.
Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, камни в почках, боль в области почек, никтурия, полиурия, пиелонефрит, уретрит, учащение мочеиспускания, задержка мочи, почечная недостаточность.
Со стороны органов чувств: нарушения зрения, амблиопия/неясное зрение, блефарит, диплопия, боль в глазах, воспаление радужной оболочки глаза, светобоязнь, увеит, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; боль в ухе, нарушение слуха, повышенное образование ушной серы, шум в ушах, головокружение.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, боль в спине, суставные нарушения, мышечные спазмы (судороги), мышечная слабость, миозит, боль в шее, ригидность мышц шеи, судорожные подергивания (тик), нарушение походки.
Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.
Со стороны репродуктивной системы: импотенция, снижение либидо.
Со стороны системы кроветворения: анемия, экхимоз, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ: авитаминоз, кахексия, дегидратация, отеки, глюкозурия, подагра, гиперхолестеринемия, периферические отеки, перераспределение/накопление жира в тканях.
Дерматологические реакции: акне, контактный дерматит, сухость кожи, экзема, отек лица, фолликулит, контагиозный моллюск, фотосенсибилизация, псориаз, себорея, крапивница, везикулобуллезная сыпь.
Прочие: аллергические реакции, боль в грудной клетке, озноб, гриппоподобный синдром, недомогание, гипотермия.
Побочные явления, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: судороги, связь которых с приемом ритонавира не установлена.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда.
Со стороны репродуктивной системы: меноррагия.
Со стороны обмена веществ: дегидратация, зачастую связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).
Со стороны лабораторных показателей: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), натрия, калия, хлоридов, общего кальция, магния; повышение креатинина (<1%), неорганического фосфора (<1%), мочевой кислоты (2%), общего билирубина (1%), ЩФ (1%), ACT (4%), АЛТ (6%), ЛДГ (<1%), триглицеридов (7%), ГГТП (12%), амилазы (2%), КФК (8%); числа лейкоцитов (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), протромбинового времени (1%), АЧТВ (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), гематокрита (8%), альбумина (<1%), числа тромбоцитов (<1%).
Характер наблюдаемых побочных явлений у детей был сходным с таковым у взрослых пациентов. Рвота, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом лекарства побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, чем у 2% детей, принимавших ритонавир.
Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, чем у 3% детей, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: нейтропения (9%), повышение амилазы (7%), тромбоцитопения (5%), анемия (4%) и повышение ACT(3%).
С осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, гепатитом, иными сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов. Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, снотворными, антиаритмическими лекарствами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.
Беременность и лактация
В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.
Применение лекарства при беременности вероятно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
ВИЧ-инфицированным женщинам не надлежит кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, гепатитом, иными сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение лекарства при тяжелой степени почечной недостаточности.
Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, холестерина, АЛТ, ACT , ГГТП, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты надлежит проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.
Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина.
Определение триглицеридов и холестерина надлежит проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.
У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, механизм взаимодействия неизвестен.
У пациентов, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи ("горб буйвола"), уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением грудных желез и "кушингоидно"» внешностью.
Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться раньше бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (в т.ч. вызванные Micobacterium Avium, цитомегаловирусом, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, туберкулез), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.
Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о нечастых случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.
У пациентов, принимающих ритонавир в роли монотерапии или в комбинации с иными антиретровирусными лекарствами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, надлежит назначать ритонавир с осторожностью.
Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Последние, преимущественно, наблюдались у пациентов, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.
У некоторых пациентов, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит надлежит заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных показателей (в т.ч. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Пациенты, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, и, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.
Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозировки инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.
Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном применении ритонавира с иными ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (будезонид) не может быть исключено. Надлежит соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.
Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатина, ловастатина) существенно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не предлогается из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Нужно также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. В случае, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, предлогается использовать правастатин или флувастатин.
Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, в присутствии ритонавира (600 мг 2), надлежит ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не надлежит назначать вместе с ритонавиром.
Сообщается, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность нужно проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.
При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, мидазолама и триазолама, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.
Применение в педиатрии
У детей старше 3 лет надлежит использовать ритонавир в комбинации с иными антивирусными лекарствами.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на возможность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это надлежит принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.
Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.
Симптомы: у пациента, принимавшего 1500 мг/ ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозировки лекарства. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.
Лечение: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента.
Предлогается промывание желудка через зонд и введение активированного угля.
Специфического антидота не существует. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества лекарства диализ будет неэффективен.
Препараты, увеличивающие активность CYP3A: фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.
Рифампицин приводит к снижению AUC и Cmax ритонавира, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин увеличивет AUC ритонавира, но на его Cmax влияния не оказывает.
При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.
Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые возможно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.
Доказано, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под влиянием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.
Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, мексилетином, нефазодоном, флуоксетином.
Статистически значимо понижается Cmax алпразолама (16%) и его седативный результат при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.
При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.
Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может существенно повышаться, вследствие чего предлогается снижение дозировки буспирона при одновременном применении с ритонавиром.
Метаболизм существенно ингибируется, вследствие чего Cmax кларитромицина увеличивается на 31%, Cmin - на 182% и AUC на 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозировки у пациентов с правильной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью надлежит скорректировать дозу: при КК 30-60 мл/мин дозу кларитромицина надлежит уменьшить на 50%, при КК<30 мл/мин дозу кларитромицина надлежит уменьшить на 75%. Дозировки кларитромицина >1 г/ не надлежит назначать в сочетании с ритонавиром.
Делавирдин - ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные Cmax и AUC ритонавира на 50% и 75% соответственно, вследствие чего требуется снижение дозировки ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.
Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому надлежит предусмотреть снижение дозировки дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.
Ритонавир понижает равновесные Cmax и AUC диданозина на 16% и 13% соответственно. Во избежание несовместимости предлогается использовать препараты с интервалом не менее, чем в 2.5 ч.
Одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 ч) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. Надлежит соблюдать осторожность, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.
В капсулах с ритонавиром содержится 12% этанола, поэтому надлежит избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или лекарствами, обладающими подобным дисульфираму действием, в частности, с метронидазолом.
При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.
Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.
Предполагается, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.
Не надлежит принимать зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) в комбинации с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.
Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 мг 2 Нужно поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.
Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 мг/) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: средняя AUC0-24 увеличивалась на 244% и Cmax - на 55%. Средний T1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 до 13.2 ч. Средние значения AUC0-24 и Cmax ритонавира увеличивались на 18% и 10% соответственно.
Дозировки ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозировки кетоконазола ≥200 мг/ не надлежит использовать в сочетании с ритонавиром. Предлогается снижать дозировки кетоконазола.
Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозировки метадона. Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, вероятно, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450.
Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.
Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, а Cmax - на 40%. Надлежит повысить дозировки контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.
Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (от 4 до 35 раз) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Предлогается снижение дозировки рифабутина, по крайней мере, на 3/4 от обычной суточной дозировки 300 мг (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю). При необходимости предлогается дальнейшее уменьшение дозировки.
Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение).
Длительная комбинированная терапия в дозах >400 мг 2 каждого лекарства сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не надлежит назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.
Предлогается с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (в т.ч. артериальная гипотензия, обморок, нарушения зрения, длительная эрекция).
Тадалафил в комбинации с ритонавиром надлежит использовать с осторожностью, в уменьшенных дозах - не >10 мг каждые 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.
Варденафил в комбинации с ритонавиром надлежит использовать с осторожностью, в уменьшенных дозах - не >2.5 мг каждые 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.
Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром зачастую не требуется.
Может потребоваться увеличение дозировки теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.
Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок. Надлежит соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозировки тразодона.
Одновременное применение ритонавира по 400 мг каждые 12 ч понижает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не предлогается.
Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Предлогается контролировать показатели свертываемости крови. При одновременом применении ритонавир снижал Cmax и AUC зидовудина где-то на 27% и 25% соответственно. Но изменения дозировки зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.
Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥3 раза) следующих препаратов: алфетанил, амиодарон, аторвастатин, бромокриптин, буспирон, верапамил, дексаметазон, дилтиазем, индинавир, израдипин, итраконазол, карбамазепин, кетоконазол, лидокаин, ловастатин, лоратадин, миконазол, нефазодон, никардипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, нифедипин, рифабутин, саквинавир, сертралин, симвастатин, сиролимус, такролимус, тамоксифен, фелодипин, фентанил, флутиказон, фузидовая кислота, хинин, циклоспорин, эритромицин.
Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (в 1.5-3 раза) препаратов: амитриптилин, бупропион, венлафаксин, винбластин, винкристин, галоперидол, гидрокодон, дезипрамин, дексфенфлурамин, диазепам, дизопирамид, дронабинол, золпидем, имипрамин, кларитромицин, кломипрамин, клоназепам, дикалия клоразепат, мапротилин, мексилетин, метамфетамин, метопролол, нортриптилин, оксикодон, ондансетрон, паклитаксел, пароксетин, пенбутолол, перфеназин, пиндолол, преднизолон, декстропропоксифен, рисперидон, тиоридазин, тразодон, трамадол, тримипрамин, флуоксетин, флуразепам, хлорпромазин, эстазолам, этопозид, этосуксимид.
Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, глипизид, диклофенак, ибупрофен, индометацин, ифосфамид, ланзопразол, лозартан, омепразол, пироксикам, прогуанил, пропранолол, толбутамид, флурбипрофен, циклофосфамид.
При одновременном применении с ритонавиром вероятно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, кетопрофен, кеторолак, клозапин, клофибрат, кодеин, ламотриджин, лоперамид, лоразепам, петидин, метадон, метоклопрамид, морфин, напроксен, оксазепам, пропофол, темазепам, теофиллин, фенитоин, этинилэстрадиол.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.
Срок годности - 2 года.
Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 дней.