Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения белого цвета, гомогенный.
1 фл /.1 мл готового р-ра
эптаког альфа (активированный) 1.2 мг (60 КЕД*) / 600 мкг.
-"- 2.4 мг (120 КЕД*) / 600 мкг.
-"- 4.8 мг (240 КЕД*) / 600 мкг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, кальция хлорида дигидрат, глицилглицин, полисорбат 80, маннитол, азот (для заполнения свободного объема флакона). * 1 КЕД соответствует 1000 МЕ (Международных Единиц).
Растворитель: вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Препарат фактора свертывания крови VIIa.
Фармакологическое воздействие
Рекомбинантный фактор свертывания крови VIIa, массой равной приблизительно 50000 дальтон, получаемый методом генной инженерии из клеток почек хомячков. Механизм действия лекарства заключается в связывании фактора VIIa с высвободившимся тканевым фактором. Образовавшийся комплекс активирует фактор IX с образованием активного фактора IХа и фактор X с образованием активного фактора Ха, что приводит к первичному превращению незначительного количества протромбина в тромбин. Тромбин активирует тромбоциты и факторы V и VIII в зоне повреждения и путем превращения фибриногена в фибрин обеспечивает образование гемостатической пробки.
В терапевтических дозах препарат НовоСэвен напрямую, независимо от тканевого фактора, активирует фактор X на поверхности активированных тромбоцитов, локализованных в зоне повреждения. Это приводит к образованию из протромбина тромбина в большом количестве независимо от тканевого фактора. Таким образом, фармакодинамический результат фактора VIIa заключается в усиленном местном образовании фактора Ха, тромбина и фибрина.
Теоретически запрещено полностью исключить риск системной активации свертывания крови у пациентов, страдающих заболеваниями, предрасполагающими к развитию ДВС-синдрома.
Ингибиторная гемофилия А и В
Используя коагуляционный метод определения активности фактора VII, фармакокинетические свойства лекарства НовоСэвен изучали в 25 случаях вне условий кровотечения и в 5 случаях кровотечения.
Была проанализирована коагуляционная активность фактора VII в плазме крови до и в течение 24 ч после введения лекарства НовоСэвен.
Фармакокинетика лекарства НовоСэвен при однократном введении в дозе 17.5, 35 и 70 мкг на кг массы тела носила линейный характер.Средние кажущиеся Vd в равновесном состоянии и в фазе выведения составили 106 и 122 мл/кг в условиях вне кровотечения и 103 и 121 мл/кг при кровотечении.
Средний клиренс в двух группах составил 31.0 мл/ч х кг и 32.6 мл/ч х кг, соответственно. Выведение лекарства было описано с помощью среднего времени нахождения в плазме крови и T1/2, которые соответственно составили 3.44 ч и 2.89 ч (средние показатели) для условий вне кровотечения и 2.97 и 2.3 ч при кровотечении. Средний показатель восстановления плазмы составил 45.6% у заболевших вне условий кровотечения и 43.5% у заболевших во время кровотечения.
Дефицит фактора VII
Фармакокинетика лекарства НовоСэвен при однократном введении в дозе 15 и 30 мкг на кг массы тела не имела существенных различий по дозонезависимым параметрам: общему клиренсу (70.8-79.1 мл/ч х кг), Vd в равновесном состоянии (280-290 мл/кг), среднему времени нахождения в плазме (3.74-3.8 ч) и T1/2 (2.82 - 3.11 ч). Средний показатель восстановления плазмы in vivo составил приблизительно 20%.
Тромбастения Гланцмана
Фармакокинетика лекарства НовоСэвен у пациентов с тромбастенией Гланцмана не изучалась, но предполагается, что она подобна фармакокинетике данного лекарства у заболевших гемофилией А и В.
Для остановки кровотечений и предупреждения их развития при проведении хирургических вмешательств и инвазивных процедур у пациентов со следующей патологией:
При ингибиторной гемофилии А или В, а также приобретенной гемофилии начинать введение лекарства НовоСэвен надлежит как возможно быстрее после начала кровотечения. Препарат вводят в/в струйно. 1 дозировка составляет 90 мкг/кг массы тела. Препарат надлежит вводить каждые 2-3 ч до достижения гемостаза. Если имеются показания для продолжения лечения после остановки кровотечения, то интервалы между введениями лекарства могут быть последовательно увеличены до 4, 6, 8 или 12 ч на весь период терапии в соответствии с показаниями.
Продолжительность лечения и интервал между введениями лекарства определяются тяжестью кровотечения или характером инвазивной процедуры или хирургического вмешательства.
При кровотечениях легкой и средней степени тяжести (включая амбулаторное лечение) более хорошо раннее введение лекарства НовоСэвен. Для обеспечения гемостаза предлогается введение от 1 до 3 инъекций в дозе 90 мкг/кг массы тела через 3 ч. Для поддержания эффекта может быть назначена еще 1 инъекция лекарства в той же дозе. Возможен также иной дозовый режим: однократная инъекция лекарства из расчета 270 мкг/кг массы тела пациента. Продолжительность амбулаторного лечения не должна превышать 24 ч. При кровотечениях тяжелой степени рекомендуемая начальная дозировка лекарства составляет 90 мкг/кг массы тела и может вводиться на этапе транспортировки в клинику, где зачастую протекает лечение данный больной. Схема дальнейшей терапии зависит от типа и тяжести кровотечения. В начале лечения препарат вводится каждые 2 ч до наступления клинического улучшения. При наличии показаний к продолжению терапии интервалы между введениями лекарства могут быть увеличены до 3 ч в течение 1-2 сут. В последующем интервалы между введениями лекарства возможно увеличивать до 4, 6, 8 или 12 ч на весь период лечения в соответствии с показаниями. Продолжительность лечения тяжелого кровотечения может составлять 2-3 недели или более при наличии клинических показаний.
При инвазивных вмешательствах или хирургических операциях непосредственно перед вмешательством вводится начальная дозировка 90 мкг/кг массы тела. Вторая дозировка вводится через 2 ч, а затем препарат вводится с 2-3-часовыми интервалами в течении первых 24-48 ч в зависимости от проводимого вмешательства и клинического состояния пациента. При больших операциях лечение продолжается 6-7 сут с 2-4-часовыми интервалами между введением доз. При проведении лечения в течении следующих 2 недель интервалы между введениями лекарства могут быть увеличены до 6-8 ч. Общая продолжительность применения лекарства после больших операций может составлять 2-3 недели вплоть до заживления.
При приобретенной гемофилии (включая амбулаторное лечение) при начавшемся кровотечении надлежит ввести препарат как возможно раньше. Рекомендуемая начальная дозировка составляет 90 мкг/кг массы тела пациента в/в струйно. При необходимости введение лекарства НовоСэвен возможно повторить. Продолжительность лечения и интервал между введениями лекарства определяются тяжестью кровотечения или характером инвазивной процедуры/хирургического вмешательства. При введении начальной дозировки интервал должен составлять 2-3 ч. После достижения гемостаза интервалы между введениями лекарства на весь период лечения возможно повысить до 4, 6, 8 или 12 ч.
При врожденном дефиците фактора VII для остановки кровотечений и предупреждения кровотечений при проведении хирургических вмешательств или инвазивных процедур рекомендуемая дозировка составляет 15-30 мкг/кг массы тела. Препарат вводится каждые 4-6 ч до достижения гемостаза. Дозировки и частота введения уточняются в индивидуальном порядке.
При тромбастении Гланцмана для остановки кровотечений и предупреждения кровотечений при проведении хирургических вмешательств или инвазивных процедур рекомендуемая дозировка составляет 90 мкг (80-120 мкг) на кг массы тела. Препарат вводится каждые 2 ч (1.5-2.5 ч). Для обеспечения стойкого гемостаза требуется не менее 3 доз. Предлогается в/в болюсное введение, поскольку при капельном введении эффективность лекарства может снижаться. При тромбастении Гланцмана без рефрактерности препаратом выбора считается тромбоцитарная масса.
Побочное воздействие
На основании опыта использования лекарства в клинической практике побочные эффекты встречаются редко (<1 на 1000 стандартных доз). При анализе по органам и системам органов были получены следующие показатели частоты развития побочных эффектов:
Со стороны системы свертывания крови: в отдельных случаях (<0.1%) - коагулопатии (повышение уровня Д-димера и коагулопатия накопления), повышение уровня протромбина. Описаны случаи кровотечения на фоне применения лекарства НовоСэвен. Предполагается, что НовоСэвен не считается причиной кровотечения, но уже возникшее кровотечение может продолжаться в случае недостаточной эффективности или неправильной дозировки лекарства.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях (<0.1%) - инфаркт миокарда, венозный тромбоз.
Со стороны пищеварительной системы: в отдельных случаях (<0.1%) - тошнота, повышение уровня АЛТ, ЩФ.
Со стороны ЦНС: в отдельных случаях (<0.1%) - цереброваскулярные нарушения, в т.ч. инфаркт мозга и ишемия мозга.
Дерматологические реакции: в отдельных случаях (<0.1%) - кожная сыпь.
Прочие: в отдельных случаях (<0.1%) - лихорадка, боль (особенно в месте инъекции), повышение уровня ЛДГ.
На постмаркетинговом этапе были зарегистрированы следующие побочные эффекты:
Со стороны системы свертывания крови и сердечно-сосудистой системы: артериальный тромбоз (инфаркт или ишемия миокарда, цереброваскулярная патология и инфаркт кишечника) - в подавляющем большинстве при предрасположенности к развитию артериального тромбоза (сопутствующее заболевание, возраст, атеросклероз); венозный тромбоз (тромбофлебит, тромбоз глубоких вен и их осложнения - тромбоэмболия легочной артерии) - в подавляющем большинстве случаев при предрасположенности к развитию венозного тромбоза в связи с наличием сопутствующих факторов риска (сопутствующее заболевание, наличие тромбоза в анамнезе, иммобилизация в послеоперационном периоде или катетеризация вены).
Со стороны иммунной системы: в отдельных случаях - появление антител к фактору VII после применения лекарства НовоСэвен у пациентов с дефицитом фактора VII. Этим больным раньше переливали человеческую плазму и/или плазматический фактор VII. У 2 заболевших был определен ингибирующий результат антител in vitro. Антител к фактору VII у заболевших гемофилией А и В выявлено не было.
Аллергические реакции: описаны отдельные случаи реакций повышенной чувствительности, включая анафилактические реакции. Пациенты с отягощенным аллергологическим анамнезом требуют тщательного наблюдения.
При беременности НовоСэвен прописывают только по строгим показаниям. Не известно, способен ли НовоСэвен при введении беременной женщине вызывать повреждение плода или приводить к нарушению репродуктивной функции.
Не известно, выделяется ли активное вещество лекарства с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения лекарства НовоСэвен в период лактации надлежит соблюдать осторожность.
В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что в/в введение лекарства НовоСэвен не оказывает влияния на развитие плода, фертильность и репродуктивные свойства.
Терапия препаратом НовоСэвен не требует лабораторного контроля. Дозировки лекарства определяются в зависимости от тяжести кровотечения и клинического эффекта. Было показано, что после введения лекарства НовоСэвен протромбиновое время (ПВ) и активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) снижаются, но корреляции между ПВ и АПТВ и клинической эффективностью лекарства НовоСэвен выявлено не было.
При патологических состояниях, сопровождающихся повышенным высвобождением тканевого фактора (тяжелый атеросклероз, размозженные раны, септицемия), использование лекарства НовоСэвен может быть связано с потенциальным риском развития тромботических осложнений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).
Поскольку препарат НовоСэвен может содержать следовые количества мышиного IgG, коровьего IgG и прочие остаточные белки культуры (сывороточные белки хомячков и коров), при введении данного лекарства существует очень малая способность развития повышенной чувствительности к этим белкам.
При тяжелых кровотечениях препарат желательно применять в клиниках, специализирующихся на лечении гемофилии с ингибиторами к факторам свертывания VIII или IX, а если это невозможно, в тесном сотрудничестве с врачом, специализирующимся на лечении гемофилии.
Нет клинического опыта введения однократной дозировки 270 мкг/кг массы тела пациентам приклонного возраста.
Продолжительность амбулаторной терапии не должна превышать 24 ч. Если за это время не удается остановить кровотечение, обязательна госпитализация больного. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны, при первой же возможности, сообщать лечащему врачу или в клинику о каждом случае применения лекарства НовоСэвен в домашних условиях.
У пациентов с дефицитом фактора VII надлежит контролировать протромбиновое время и активность фактора VII до и после введения лекарства НовоСэвен. Если активность фактора VIIа не достигает ожидаемого уровня или кровотечение продолжается, несмотря на использование лекарства в рекомендуемых дозах, возможно предположить образование антител. В этом случае надлежит провести анализ на наличие антител.
Данные о риске тромбоза у заболевших с дефицитом фактора VII на фоне лечения НовоСэвеном отсутствуют.
Перед использованием надлежит проверить раствор на прозрачность и наличие частиц. Неиспользованные продукты и отходы надлежит уничтожать в соответствии с местными требованиями.
У пациента приклонного возраста (старше 80 лет) мужского пола с дефицитом фактора VII, получившего препарат в дозе, превышавшей рекомендуемую в 10-20 раз, наблюдалось тромботическое осложнение. Других тромботических осложнений от передозировки не наблюдалось, в т.ч. у 6-летнего мальчика с гемофилией А с ингибиторами, получившего препарат в дозе, превышавшей рекомендуемую дозу в 8-10 раз.
Данные о риске возможного взаимодействия между препаратом НовоСэвен и концентратами факторов свертывания отсутствуют. Не надлежит одновременно вводить концентраты протромбинового комплекса (активированные или неактивированные) и НовоСэвен.
По имеющимся данным, антифибринолитики понижают интраоперационную кровопотерю у заболевших гемофилией, особенно при ортопедических операциях и операциях на тканях с высокой фибринолитической активностью, в частности, в полости рта. Опыт комбинированного применения антифибринолитиков и лекарства НовоСэвен ограничен.
НовоСэвен запрещено смешивать с инфузионными растворами или назначать в капельнице.
Препарат надлежит хранить в оригинальной упаковке (для защиты от воздействия света) в холодильнике при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности в коммерческой упаковке - 3 года.
Было показано, что препарат сохраняет химические и физические свойства при температуре 25°C в течение 24 ч после разведения. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор надлежит применять сразу же после разведения. В том случае, если весь разведенный препарат вводится не сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения (в основном, это не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С), несет пользователь, за исключением случаев разведения лекарства в контролируемых асептических условиях. Не надлежит хранить разведенный препарат в пластиковых шприцах.