Суспензия для приема внутрь белого цвета; разрешается наличие полупрозрачных или непрозрачных полутвердых частиц белого цвета.
1 мл. позаконазол (микронизированный) 40 мг.
Вспомогательные вещества: полисорбат 80, симетикон, натрия бензоат, натрия цитрата дигидрат, лимонной кислоты моногидрат, глицерол, камедь ксантановая, декстроза жидкая, титана диоксид, ароматизатор вишневый (#13174), вода очищенная.
Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противогрибковый препарат. Позаконазол ингибирует фермент ланостерол 14α-деметилазу (СYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов. Вследствие этого позаконазол отличается широким спектром противогрибкового действия. Активен против возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к другим противогрибковым препаратам.
Позаконазол активен в отношении грибов рода Candida (т.ч. штаммов Candida albicans, резистентных к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу, Candida glabrata и Candida kruseiy, резистентных или менее чувствительных к флуконазолу, Candida lusitaniae, резистентных или менее чувствительных к амфотерицину В), Aspergillus spp. (т.ч. изолятов Aspergillus spp., резистентных к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В). Позаконазол, в отличие от других азольных противогрибковых препаратов, активен в отношении возбудителей зигомикоза (Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp., Rhizomucor spp.).
В экспериментах in vitro и в клинических исследованиях позаконазол продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus ustus, Aspergillus ochraceus), Candida spp. (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.
В экспериментах in vitro позаконазол продемонстрировал активность также против следующих микроорганизмов: Candida spp. (Candida dubliniensis, Candida famata, Candida guiltiermondii, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida rugosa, Candida tropicalis, Candida zeylanoides, Candida inconspicua, Candida lipolytica, Candida norvegensis, Candida pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowiali polytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp., Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Но в клинических исследованиях эффективность и безопасность позаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучены.
В лабораторных условиях не удалось получить штаммов Candida albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1х10-8 до 1x10-9. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих нечастых случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазола при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным противогрибковым препаратам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.
При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный результат. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.
Всасывание
Продолжительность абсорбции позаконазола составляет, в среднем, от 3 до 5 ч. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При применении позаконазола в дозах более 800 мг/сут увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола.Разделение приема суточной дозировки позаконазола (по 400 мг 2 раза/сут) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг.
По сравнению с приемом до еды, AUC позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается где-то в 2.6 раза, а при приеме с жирной пищей (где-то 50 г жира) - в 4 раза.
Распределение
Позаконазол отличается большим Vd (1114 л), что свидетельствует о распространенном проникновении лекарства в ткани. Более 98% лекарства связывается с белками, в основном с альбумином плазмы крови.
Равновесное состояние достигается через 7-10 дней многократного применения лекарства.
Метаболизм
Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под влиянием ингибиторов изоферментов P450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через P450) метаболитов.
Выведение
Выведение метаболитов через почки и через кишечник составляет где-то 17% от введенной дозировки.
Позаконазол медленно выводится из организма, средний T1/2 составляет 35 ч (от 20 до 66 ч), а общий клиренс - 32 л/ч. Препарат выводится в основном через кишечник (77%), при этом основная часть (66%) приходится на активное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации - где-то 14% (активное вещество составляет менее 0.2%).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
После применения позаконазола в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, концентрация лекарства в плазме у заболевших в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 лет (в среднем, 776 нг/мл и 817 нг/мл, соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не есть.
У пожилых людей (старше 65 лет) отмечено увеличение Cmax на 26% и AUC на 29% по сравнению с людьми в возрасте 18-45 лет. Но в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и приклонного возраста были сходными. Поэтому корректировки дозировки в зависимости от возраста не требуется.
Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не различается. Нет необходимости в изменении дозировки лекарства в зависимости от пола.
Отмечено небольшое (на 16%) снижение AUC и Cmax позаконазола у лиц негроидной расы. Корректировки дозировки в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
При однократном применении позаконазола почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (n=18, КК >20 мл/мин/1.73 м2) не оказывала влияния на фармакокинетику лекарства, поэтому корректировки дозировки у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (n=6, КК<20 мл/мин/1.73 м2) AUC позаконазола сильно варьировала (коэффициент вариации 96%) по сравнению с иными пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации <40%). Но, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что почечная недостаточность тяжелой степени влияет на фармакокинетику лекарства, поэтому корректировки дозировки не требуется и в этом случае.
У заболевших с печеночной недостаточностью отмечено увеличение T1/2 (26.6 ч, 35.3 ч и 46.1 ч - для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности по Чайлд-Пью, соответственно), по сравнению с пациентами с правильной функцией печени (22.1 ч). Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по корректировке дозировки у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, в частности, у гематологических заболевших с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозировки иммуносупрессоров.
Лечение инвазивных грибковых инфекций:
Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии - в течение 3 дней, при кандидозе пищевода - в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза - 7 дней).
Лечение орофарингеального кандидоза - терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.
Препарат надлежит принимать внутрь во время еды. Пациенты, которые не могут совмещать прием лекарства с обычной пищей, для улучшения всасывания позаконазола должны принимать препарат одновременно с приемом жидких пищевых добавок. Перед употреблением суспензию нужно тщательно взболтать.
Для предупреждения инвазивных грибковых инфекций препарат прописывают по 200 мг (5 мл) 3 раза/сут. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических заболевших или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение Ноксафилом надлежит начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мл.
Для лечения инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при непереносимости других противогрибковых лекарственных средств прописывают по 400 мг (10 мл) 2 раза/сут. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, предлогается принимать Ноксафил по 200 мг (5 мл) 4 раза/сут. Продолжительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.
Для лечения орофарингеального кандидоза прописывают по 200 мг (5 мл) 1 раз/сут - в первый день лечения (вводная дозировка), затем по 100 мг (2.5 мл) 1 раз/сут в течение последующих 13 дней.
Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу прописывают по 400 мг (10 мл) 2 раза/сут. Продолжительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.
Увеличение дозировки Ноксафила более 800 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения.
При нарушении функции почек не отмечается изменений фармакокинетических показателей, поэтому коррекции дозировки при нарушении функции почек не требуется.
При нарушении функции печени соответствующие фармакокинетические данные ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозировки у данной группы пациентов не выработаны. У незначительного числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение T1/2 позаконазола.
Побочное воздействие
Ниже приведены все связанные с лечением нежелательные явления, зарегистрированные в исследованиях, включавших 2400 пациентов; из них 172 пациента получали позаконазол не менее 6 мес, а 58 пациентов получали позаконазол не менее 12 мес.
Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота (6%) и головная боль (6%).
Побочные эффекты позаконазола классифицированы по частоте: часто (>1/100, но <1/10), нечасто (>1/1000, но <1/100), редко (>1/10 000, но <1/1000) и по убыванию тяжести в пределах каждой частотной группы.
Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости крови, кровотечения (неуточненные).
Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции; редко - синдром Стивенса-Джонсона, реакции повышенной чувствительности.
Со стороны эндокринной системы: редко - надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропинов.
Со стороны ЦНС: часто - парестезия, головокружение, сонливость, головная боль; нечасто - судороги, невропатия, гипестезия, тремор; редко - психоз, депрессия, обморок, энцефалопатия, периферическая невропатия.
Со стороны органа зрения: нечасто - расплывчатое зрение; редко - диплопия, скотома.
Со стороны органа слуха: редко - нарушение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - удлинение интервала QTc/QT, отклонения в ЭКГ, пальпитация, повышение или понижение АД; редко - желудочковая тахикардия (в т.ч. типа "пируэт"), внезапная смерть, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный).
Со стороны дыхательной системы: редко - легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота, повышение функциональных показателей печени (включая АЛТ, ACT, билирубин, щелочную фосфатазу, ГГТ); нечасто - изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит, повреждение гепатоцитов; редко - желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника, печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный тремор).
Дерматологические реакции: часто - сыпь; нечасто - алопеция; редко - везикулярная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность (в т.ч. острая), повышение уровня креатинина в крови; редко - интерстициальный нефрит, почечно-канальцевый ацидоз.
Со стороны половой системы: нечасто - нарушения менструального цикла; редко - боль в молочной железе.
Со стороны лабораторных показателей: нечасто - изменение сывороточных концентраций других лекарственных средств.
Прочие: часто - лихорадка, астения, утомление, нарушение электролитного баланса; нечасто - гипергликемия, отек, слабость, боль, озноб, недомогание; редко - отек языка, отек лица.
Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов с инвазивными микозами, включали изменение концентрации других лекарственных средств, повышение печеночных ферментов, тошноту, сыпь и рвоту.
Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные (с частотой 1% каждое) у пациентов, получавших позаконазол с целью предупреждения инвазивных микозов, включали билирубинемию, повышение печеночных ферментов, повреждение гепатоцитов, тошноту и рвоту.
Зарегистрирован единичный случай развития желудочковой тахикардии типа "пируэт"у пациента, находившегося в тяжелом состоянии и имевшего множественные факторы риска, которые в совокупности могли привести к данному осложнению, такие как пальпитация, недавнее проведение кардиотоксической химиотерапии, гипокалиемия и гипомагниемия в анамнезе.
Редкие случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры были отмечены, главным образом, у пациентов, которые дополнительно к лечению основного заболевания получали циклоспорин или такролимус с целью предупреждения отторжения трансплантата.
С осторожностью надлежит назначать препарат при повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе, при тяжелом нарушении функции печени, врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc, при кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью, синусовой брадикардии, диагностированных симптоматических аритмиях, при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc (кроме перечисленных в разделе "Противопоказания") в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.
Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлено токсическое воздействие лекарства на плод. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Женщинам репродуктивного возраста предлогается использовать эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом.
Применение позаконазола во время беременности противопоказано, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.
Позаконазол выделяется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с грудным молоком у людей не изучена. При назначении позаконазола грудное вскармливание надлежит прекратить.
Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций.
До начала лечения нужно получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение возможно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, но после их получения при необходимости надлежит произвести коррекцию противогрибковой терапии.
Не есть информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и иными противогрибковыми азольными соединениями. Надлежит соблюдать осторожность при назначении Ноксафила пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам.
В клинических исследованиях были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (в частности, от слабого до умеренного повышения уровня АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, главным образом, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (в частности, онкогематологическими) и они не были основанием для прекращения терапии. Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии. Нужно соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение периода полувыведения лекарства может привести к усилению его действия.
Пациенты, у которых на фоне терапии Ноксафилом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, определение уровня АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови).
Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не надлежит вводить Ноксафил совместно с лекарствами, являющимися субстратом для изофермента CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Надлежит соблюдать осторожность при назначении Ноксафила пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, в частности:
при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;
при наличии кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
при синусовой брадикардии;
при диагностированной симптоматической аритмии;
при приеме препаратов, удлиняющих интервал QT (за исключением указанных в разделе "Противопоказания").
Надлежит контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.
Позаконазол считается ингибитором изофермента CYP3A4 и, если больной уже принимает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых обстоятельствах.
Концентрация позаконазола может значительно снижаться при применении в комбинации с рифамициновыми антибактериальными средствами (рифампицин, рифабутин), противосудорожными лекарствами (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и циметидином. Поэтому надлежит избегать их совместного применения с позаконазолом, если преимущества совместного применения не превышают риска для пациента.
В рекомендуемой суточной дозе Ноксафила содержится где-то 7 г глюкозы. Препарат не надлежит назначать пациентам с синдромом мальабсорбции (нарушенной абсорбцией глюкозы/галактозы).
Данные по фармакокинетике лекарства у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации лекарства в крови (в частности, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов надлежит тщательно наблюдать для своевременного выявления вероятной активизации грибковой инфекции.
Применение в педиатрии
Эффективность и безопасность применения Ноксафила у детей в возрасте до 13 лет не установлены.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Данных о влиянии Ноксафила на возможность управлять автомобилем и иными механизмами не есть.
У пациентов, получавших позаконазол в дозах до 1600 мг/сут, не выявляли дополнительных нежелательных явлений по сравнению с теми, кто получал более низкие дозировки. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 мг 2 раза/сут в течение 3 дней. Нежелательных явлений, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было.
Позаконазол не выводится при помощи гемодиализа.
Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и считается субстратом для выведения р-гликопротеином in vitro. Таким образом, ингибиторы (в частности, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (в частности, рифампицин, рифабутин, определенные противосудорожные препараты) этого метаболического пути могут повышать или снижать, соответственно, концентрацию позаконазола в плазме.
Эфавиренз (400 мг 1 раз/сут) уменьшает Cmax в плазме и AUC для позаконазола на 45% и 50% соответственно. Надлежит избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают его риска для данного пациента.
Рифабутин (300 мг 1 раз/сут) уменьшает Cmax и AUC для позаконазола на 57% и 51%, соответственно. Надлежит избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов (в частности, рифампицина), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.
Фенитоин (200 мг 1 раз/сут) уменьшает Cmax и AUC для позаконазола на 41% и 50%, соответственно. Надлежит избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (в частности, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.
Концентрация позаконазола в плазме (Cmax и AUC) может снижаться на 39%, если позаконазол вводится совместно с циметидином (400 мг 2 раза/сут). Результат связан с уменьшением абсорбции, возможно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Надлежит избегать совместного применения позаконазола и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. Воздействие других блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторов протоновой помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на уровень позаконазола в плазме не изучено, но из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола надлежит, по возможности, избегать его совместного применения с этими лекарствами.
Позаконазол считается ингибитором CYP3A4. Введение позаконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут увеличивет содержание (AUC) мидазолама - субстрата CYP3A4 - на 83% после его в/в введения. Надлежит соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых в/в, при этом может потребоваться снижение дозировки субстратов изофермента CYP3A4. Воздействие позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме при их пероральном приеме не изучено, но возможно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при в/в введении субстратов. Если позаконазол используют совместно с пероральными субстратами изофермента CYP3A4, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то надлежит тщательно контролировать уровень субстратов изофермента CYP3A4 в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и, при необходимости, снижать их дозу.
Совместное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т.к. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, в нечастых случаях, развитием желудочковой тахикардии типа "пируэт".
Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению - эрготизму. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.
Позаконазол может значительно повышать концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (в частности, симвастатин, ловастатин и аторвастатин), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Во время лечения позаконазолом прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должен быть прекращен, поскольку повышение концентрации этих веществ в крови ассоциируется с развитием рабдомиолиза.
Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (в частности, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Поэтому надлежит избегать совместного применения позаконазола и алкалоидов барвинка, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости совместного применения этих препаратов предлогается корректировать дозу алкалоида барвинка.
Позаконазол увеличивет Cmax и AUC рифабутина на 31% и 72%, соответственно.
Надлежит избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При совместном применении этих препаратов предлогается тщательно контролировать формулу крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (в частности, увеита).
У пациентов, перенесших пересадку сердца и принимающих стабильную дозу циклоспорина, позаконазол в дозе 200 мг 1 раз/сут увеличивет концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозировки. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Предлогается контролировать уровень циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, при необходимости, дозу циклоспорина.
Позаконазол увеличивет Cmax и AUC такролимуса (разовая дозировка - 50 мкг/кг массы тела) на 121% и 358%, соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приема позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, дозировка последнего должна быть снижена (в частности, до 1/3 от текущей дозировки). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола надлежит тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.
У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 16 дней) увеличивет Cmax и AUC сиролимуса (2 мг 1 раз/сут) в среднем в 6.7 раза и 8.9 раз соответственно. При назначении лечения позаконазолом пациентам, принимающим сиролимус, дозировка последнего должна быть уменьшена (в частности, до 1/10 от принимаемой дозировки). При этом нужно часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Предлогается контролировать уровень сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса.
Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина, ритонавира и индинавира с позаконазолом, в связи с чем коррекции их режима дозирования не требуется.
Антиретровирусные препараты (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) являются субстратами изофермента CYP3A4, возможно ожидать, что позаконазол увеличивет содержание этих антиретровирусных препаратов в крови. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.
Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, возможно ожидать, что позаконазол увеличивет содержание этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) увеличивет Cmax и AUC атазанавира (300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) в среднем в 2.6 раза и в 3.7 раза соответственно. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) увеличивет Cmax и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном назначении с ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз/сут в течение 7 дней) - в среднем в 1.5 раза и в 2.5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.
Применение позаконазола в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней увеличивет Cmax и AUC мидазолама (400 мкг в/в 1 раз/сут) в среднем в 1.3 раза и в 4.6 раза соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней увеличивет Cmax и AUC мидазолама (при его в/в введении) в 1.6 раза и в 6.2 раза соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Cmax и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз/сут, в 2.2 раза и в 4.5 раза соответственно. Кроме того, применение позаконазола в дозах 200 мг и 400 мг увеличивает T1/2 мидазолама где-то с 3-4 ч до 8-10 ч при совместном применении.
Надлежит соблюдать осторожность при назначении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол.
При совместном применении с позаконазолом предлогается часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (в частности, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин) и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.
Введение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем, надлежит контролировать его уровень при совместном введении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.
У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Предлогается контролировать уровень глюкозы в крови у заболевших сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и позаконазол.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С; не замораживать. Срок годности - 2 года.
После вскрытия флакона препарат надлежит использовать в течение 4 недель. Не использовать по истечении срока годности.