Капсулы.
Фармакологическое воздействие
Синтетический противогрибковый препарат широкого спектра действия, производное триазола.
Итраконазол ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обусловливает противогрибковый результат лекарства.
Итраконазол активен в отношении Candida albicans, других видов рода Candida, Aspergillus spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp., Cryptococcus neoformans, дерматофитов и дрожжеподобных грибов, в т.ч. Fonsecaea spp., Histoplasma spp., Pseudallescheria boydii и Penicullium marneffei.
Менее чувствительны к действию итраконазола Candida glabrata и Candida tropicalis.
Всасывание
При приеме внутрь Cmax в плазме достигается в течение 3-4 ч. Наибольшая биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после плотной еды.
Противогрибковые концентрации лекарства, определяемые микробиологическим методом, где-то в 3 раза превышали концентрации, измеренные с помощью ВЖХ.
Распределение
При длительном приеме
Css достигается в течение 1-2 недель.
Css итраконазола в плазме через 3-4 ч после приема лекарства составляет 0.4 мкг/мл (100 мг 1 раз/сут), 1.1 мкг/мл (200 мг 1 раз/сут) и 2 мкг/мл (200 мг 2 раза/сут).
Связывание с белками плазмы составляет 99.8%.
Накопление лекарства в кератиновых тканях, особенно в коже, где-то в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенерации эпидермиса.
В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через 1 неделю после начала лечения и сохраняется по крайней мере в течение 6 месяцев после завершения 3-месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и в меньшей степени в поту.
Итраконазол нормально распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза превышали соответствующие концентрации в плазме. Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются еще в течение 2 дней после окончания 3-дневного курса лечения в дозе 200 мг/сут, и 3 дней после окончания 1-дневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раза/сут.
Метаболизм
Итраконазол метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Один из метаболитов, гидроксиитраконазол, обладает сравнимым с итраконазолом противогрибковым действием in vitro
Выведение
Выведение из плазмы считается двухфазным с конечным T1/2 от 1 до 1.5 сут. С калом выводится от 3% до 18% дозировки. Почками выводится менее 0.03% дозировки. Где-то 35% дозировки выводится в виде метаболитов с мочой в течение 1 недели.
Капсулы надлежит проглатывать целиком.
Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, в частности, у заболевших с нейтропенией, заболевших СПИД или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозировки.
При онихомикозах показана пульс-терапия (см. Таблицу 2). Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме Орунгала по 2 капс. (по 200 мг) 2 раза/сут в течение 1 недели. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей предлогается 2 курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп предлогается 3 курса. Интервал между курсами составляет 3 недели.
Клинические результаты проявляются после окончания лечения, по мере отрастания ногтей.
Побочное воздействие
Со стороны системы пищеварения: часто - диспепсия, тошнота, боли в животе, запор; возможны анорексия, обратимое повышение активности печеночных ферментов, холестатическая желтуха, гепатит; в отдельных случаях - токсическое поражение печени, в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны головная боль, утомляемость, головокружение, периферическая невропатия.
Со стороны половой системы: возможны нарушения менструального цикла.
Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, окрашивание мочи в темный цвет.
Со стороны обмена веществ: отеки, гиперкалиемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны застойная сердечная недостаточность и отек легких.
Аллергические реакции: возможны зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.
Дерматологические реакции: возможна алопеция.
При беременности прописывают только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
С осторожностью прописывают препарат при тяжелой сердечной недостаточности, заболеваниях печени (в т.ч. сопровождающихся печеночной недостаточностью), детям.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения Орунгала не проводилось. На основании результатов доклинических исследований полагают, что применение Орунгала при беременности вероятно только при угрожающих жизни системных микозах, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Поскольку итраконазол в незначительных количествах выделяется с грудным молоком, при необходимости применения лекарства в период лактации надлежит оценить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для грудного ребенка. Если существует вероятность развития какого-либо негативного действия на грудного ребенка, грудное вскармливание надлежит прекратить.
Женщинам детородного возраста, принимающим Орунгал, нужно использовать адекватные методы контрацепции в течении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
При исследовании в/в лекарственной формы лекарства Орунгал, проводимом на здоровых добровольцах, отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии лекарства. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.
Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, связанных с приемом Орунгала.
Орунгал не надлежит назначать пациентам с сердечной недостаточностью или с указанием на это заболевание в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза терапии существенно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска терапии надлежит принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска появления сердечной недостаточности. Факторами риска являются: заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как ИБС, поражения клапанов; заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Лечение надлежит проводить с осторожностью, при этом нужно контролировать состояние больного для выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. При их появлении прием Орунгала нужно прекратить.
При пониженной кислотности желудка абсорбция итраконазола нарушается. Пациентам, получающим антацидные препараты (в частности, алюминия гидроксид), предлогается принимать их не раньше, чем через 2 ч после приема Орунгала в капсулах. Пациентам с ахлоргидрией или применяющим блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторы протонового насоса, предлогается принимать капсулы Орунгала с кислыми напитками.
Применение в педиатрии
Поскольку клинических данных о использовании Орунгала в капсулах у детей недостаточно, предлогается назначать препарат детям только в случае, если ожидаемая польза терапии превосходит потенциальный риск.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат не оказывает влияния на возможность к управлению автомобилем и работе с техникой.
Данные о передозировке лекарства отсутствуют.
Лечение: при случайной передозировке в течение первого часа после приема лекарства надлежит сделать промывание желудка, при необходимости - назначить активированный уголь.
Показано проведение симптоматической и поддерживающей терапии.
Итраконазол не удаляется из организма с помощью гемодиализа. Специфический антидот не известен.
Не предлогается одновременное применение с рифампицином, рифабутином и фенитоином, которые являются сильными индукторами микросомальных ферментов печени, т.к. эти препараты могут уменьшать концентрацию итраконазола в плазме крови. Исследования по взаимодействию итраконазола с иными индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, однако возможно ожидать развития аналогичного эффекта.
Т.к. итраконазол как правило метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, сильные ингибиторы этого фермента (в т.ч. ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин) могут увеличивать биодоступность итраконазола. Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, которые биотрансформируются при участии изофермента CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в т.ч. и побочных эффектов. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозировки и длительности лечения.
При проведении курса лечения итраконазолом запрещено использовать терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, триазолам, мидазолам, дофетилид, хинидин, пимозид, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин и ловастатин).
Блокаторы кальциевых каналов обладают отрицательным инотропным эффектом, который может усиливать подобный результат итраконазола; итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Надлежит с осторожностью использовать итраконазол одновременно с блокаторами кальциевых каналов.
Препараты, при использовании которых требуется контроль концентраций в плазме крови: пероральные антикоагулянты; ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир, индинавир, саквинавир); некоторые противоопухолевые препараты (алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат); блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (дигидропиридин и верапамил); некоторые иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус); другие препараты - дигоксин, карбамазепин, буспирон, альфентанил, алпразолам, бротизолам, рифабутин, метилпреднизолон, эбастин, ребоксетин. При одновременном использовании с итраконазолом в случае необходимости дозу этих препаратов надлежит уменьшить.
Данные не представленны.