Капсулы прозрачные, розовые, с голубой крышечкой.
1 капс. итраконазол (в сферических микрогранулах-пеллетах) 100 мг.
Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противогрибковый препарат широкого спектра действия, производное триазола. Механизм действия связан со возможностью итраконазола ингибировать синтез эргостерина клеточной мембраны грибов.
Активен в отношении дерматофитов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжеподобных грибов и дрожжей (Cryptococcus neoformans, Pitysporium spp., Candida spp. /включая Candida albicans, Candida glabrata и Candida krusei/, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis.
Всасывание
При пероральном использовании наибольшая биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после плотной еды. Cmax в плазме достигается в течение 3-4 ч после приема внутрь.
Распределение
При длительном приеме Css в плазме достигается в течение 1-2 недель и составляет через 3-4 ч после приема лекарства 0.4 мкг/мл (при приеме 100 мг 1 раз/), 1.1 мкг/мл (при приеме 200 мг 1 раз/) и 2 мкг/мл (при приеме 200 мг 2).
Связывание с белками плазмы - 99.8%. Накопление лекарства в кератиновых тканях, особенно в коже, где-то в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенерации эпидермиса.
В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через 1 неделю после начала лечения и сохраняется по крайней мере в течение 6 мес. после завершения 3-месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и в меньшей степени – в поту. Итраконазол нормально распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза превышали соответствующие концентрации в плазме.
Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются еще в течение 2 дней после окончания 3-дневного курса лечения в дозе 200 мг/ и 3 дней после окончания однодневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раза/сут.
Метаболизм
Итраконазол биотрансформируется в печени с образованием большого количества метаболитов, один из которых гидрокси-итраконазол обладает сравнимым с итраконазолом противогрибковым действием in vitro.
Выведение
Выведение из плазмы считается двухфазным с T1/2 в терминальной фазе (β-фазе) от 24 до 36 ч. Через кишечник выводится от 3 до 18% дозировки. Где-то 35% дозировки выводится в виде метаболитов с мочой в течение 1 недели.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При нарушении функции печени надлежит учитывать, что итраконазол биотрансформируется как правило в печени. У пациентов с циррозом T1/2 несколько увеличен, биодоступность лекарства несколько снижена.
У пациентов с почечной недостаточностью биодоступность лекарства может быть снижена.
Для оптимальной абсорбции лекарства Орунит нужно принимать сразу после еды. Капсулы надлежит проглатывать целиком.
Показание / Дозировка / Длительность
Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, в частности у заболевших с нейтропенией, заболевших СПИД или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозировки.
При онихомикозах используют пульс-терапию. Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капс. Орунита 2 (по 200 мг 2раза/сут.) в течение 7 дней.
Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей предлогается 2 курса.
Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп предлогается 3 курса (см. таблицу). Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели.
Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтей.
Локализация онихомикозов / 1-я нед. 2-я, 3-я, 4-я нед. 5-я нед. 6-я, 7-я, 8-я нед. 9-я нед.
Выведение итраконазола из кожи и ногтевых пластинок осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты лекарства достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекции кожи и через 6-9 мес после окончания лечения ногтевых инфекций.
При системных микозах рекомендуемые дозировки варьируют в зависимости от вида инфекции.
Показание /Дозировка / Средняя длительность / Примечания
Побочное воздействие
Со стороны пищеварительной системы: вероятно - диспепсия, тошнота, боль в животе, запор, обратимое повышение активности печеночных ферментов; в отдельных случаях при длительном лечении - холестатическая желтуха, гепатит; очень редко – тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: в отдельных случаях - головная боль, утомляемость, головокружение, периферическая невропатия.
Со стороны половой системы: в отдельных случаях при длительном лечении - нарушения менструального цикла.
Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, окрашивание мочи в темный цвет.
Со стороны обмена веществ: отеки, гипокалиемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны застойная сердечная недостаточность, отеки, отек легких.
Аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.
Прочие: при длительном использовании - алопеция, гипокалиемия.
При беременности Орунит прописывают только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
С осторожностью прописывают в детском возрасте, при тяжелой сердечной недостаточности, заболеваниях печени (в т.ч. сопровождающихся печеночной недостаточностью).
На основании результатов доклинических исследований и в связи с тем, что исследования по применению итраконазола у беременных женщин не проводились, итраконазол надлежит назначать беременным женщинам только при угрожающих жизни системных микозах, когда потенциальная польза для женщины оправдывает возможный риск для плода.
Т.к. небольшое количество итраконазола выделяется с материнским молоком, ожидаемую пользу от приема итраконазола нужно сопоставлять с риском для ребенка при грудном вскармливании. В случае сомнения надлежит отменить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью прописывают при заболеваниях печени (в т.ч. сопровождающихся печеночной недостаточностью).
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозировки лекарства.
Итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях развития сердечной недостаточности, связанных с приемом Орунита, в связи с чем препарат не надлежит назначать пациентам с хронической сердечной недостаточностью (или с указанием на это заболевание в анамнезе), за исключением случаев, когда возможная польза проведения такой терапии существенно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска надлежит принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска появления сердечной недостаточности. К факторам риска относятся заболевания сердца (такие как ИБС или поражения клапанов), серьезные заболевания легких (такие как обструктивные поражения легких), почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками.
Пациентов нужно проинформировать о признаках и симптомах сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, при этом нужно наблюдать за больным на предмет выявления симптомов застойной сердечной недостаточности. При их появлении прием Орунита нужно прекратить.
Блокаторы кальциевых каналов (верапамил) могут оказывать отрицательный инотропный результат, который может усиливать подобный результат итраконазола; итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. При одновременном приеме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов нужно соблюдать осторожность.
При пониженной кислотности желудочного содержимого абсорбция итраконазола нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (в частности, алюминия гидроксид), предлогается их использовать не раньше чем через 2 ч после приема капсул Орунита. Пациентам с ахлоргидрией или при использовании блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы предлогается принимать капсулы Орунит с кислыми напитками.
В очень нечастых случаях при использовании итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом), в большинстве случаев у пациентов с имеющимися заболеваниями печени, или получавших терапию по системным показаниям, или с иными серьезными медицинскими состояниями, а также при сочетанной терапии лекарственными средствами с гепатотоксическим свойствами. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим предлогается регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов надлежит предупредить о необходимости срочно обратиться к врачу в случае появления симптомов, предполагающих развитие гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов нужно прекратить прием лекарства и провести обследование функции печени. Пациентам с повышенной активностью печеночных ферментов, или заболеваниями печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени при приеме других препаратов не надлежит назначать лечение Орунитом, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях нужно во время лечения контролировать активность печеночных ферментов.
При длительности приема Орунита более 1 мес нужен контроль функции печени.
У пациентов с циррозом печени может потребоваться коррекция дозировки лекарства.
У пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозировки лекарства.
Лечение надлежит прекратить при возникновении невропатии, которая может быть связана с приемом Орунита.
Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам. Орунит надлежит с осторожностью назначать пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.
У пациентов с нарушенным иммунитетом (СПИД, после трансплантации органов, нейтропенией) может понадобиться увеличение дозировки Орунита.
Применение в педиатрии
Клинических данных о использовании итраконазола у детей недостаточно, в связи с чем
Орунит надлежит назначать только в том случае, если ожидаемая польза превосходит возможный риск.
До настоящего времени случаи передозировки лекарства Орунит не описаны.
Лечение: при случайной передозировке в течение первого часа после приема лекарства надлежит сделать промывание желудка, при необходимости - назначить активированный уголь. Показано проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Итраконазол не удаляется из организма с помощью гемодиализа.
Специфический антидот не известен.
Не предлогается одновременное применение с рифампицином, рифабутином и фенитоином (сильные индукторы микросомальных ферментов печени), т.к. эти препараты могут уменьшать концентрацию итраконазола в плазме крови. Исследования по взаимодействию итраконазола с иными индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, однако возможно ожидать развития аналогичного эффекта.
Т.к. итраконазол как правило метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450, сильные ингибиторы этого фермента (в т.ч. ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин) могут увеличивать биодоступность итраконазола.
Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, которые биотрансформируются при участии изофермента CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия (в т.ч. побочных эффектов). При проведении курса лечения итраконазолом запрещено использовать препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, триазолам, мидазолам, дофетилид, хинидин, пимозид), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин и ловастатин).
Блокаторы кальциевых каналов обладают отрицательным инотропным эффектом, который может усиливать подобный результат итраконазола; итраконазол может снижать метаболизм блокаторов кальциевых каналов (применение такой комбинации требует осторожности).
Препараты, при одновременном использовании которых с итраконазолом требуется контроль их концентраций в плазме крови и в случае необходимости снижение дозировки: пероральные антикоагулянты; ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир, индинавир, саквинавир); некоторые противоопухолевые препараты (алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат); блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся при участии изофермента CYP3A4 (дигидропиридин и верапамил); некоторые иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус); другие препараты - дигоксин, карбамазепин, буспирон, альфентанил, алпразолам, бротизолам, рифабутин, метилпреднизолон, эбастин, ребоксетин.
Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено. Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.
Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие конкуренции между итраконазолом и такими лекарствами как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин за связывание с белками плазмы.
Препарат надлежит хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.
Срок годности - 2 года.