Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, желтоватого цвета раствора, без видимых механических включений. 1 мл 1 фл. (5 мл) паклитаксел 6 мг 30 мг. Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, этанол, масло касторовое полиоксилированное.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, желтоватого цвета раствора, без видимых механических включений. 1 мл 1 фл. (16.7 мл) паклитаксел 6 мг 100 мг. Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, этанол, масло касторовое полиоксилированное.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, желтоватого цвета раствора, без видимых механических включений. 1 мл 1 фл. (25 мл) паклитаксел 6 мг 150 мг. Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, этанол, масло касторовое полиоксилированное.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, желтоватого цвета раствора, без видимых механических включений. 1 мл 1 фл. (50 мл) паклитаксел 6 мг 300 мг. Вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, этанол, масло касторовое полиоксилированное.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata. Механизм действия связан со возможностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. В экспериментальных исследованиях показано, что паклитаксел обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает ухудшение репродуктивной функции.
Всасывание
При в/в введении Паксена в дозе 135 мг/м2 в течение 3 ч Cmax паклитаксела в плазме крови составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозировки в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. Cmax и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии увеличение дозировки до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68% и 89% соответственно, при 24-часовой - на 87% и 26% соответственно.
Распределение
Связывание с белками плазмы - 88-98%. Средний Vd - 198-688 л/м2. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает в ткани, накапливается в основном в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.
Метаболизм
Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3 пара-дигидроксипаклитаксел).
Выведение
Выводится в основном с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует. T1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозировки и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2 соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозировки (15-275 мг/м2), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/м2.
Для профилактики тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным надлежит проводить премедикацию с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н2 -рецепторов. В частности, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения Паксена, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения Паксена. Паксен вводят в/в в дозе 135-175 мг/м2 в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии, с интервалом между курсами 3 недели. Препарат используется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы). Рекомендуемая дозировка Паксена для лечения саркомы Капоши у заболевших СПИД составляет 100 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели. При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае надлежит руководствоваться данными специальной литературы.
Введение Паксела не надлежит повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов в периферической крови не составит, по крайней мере, 1500/мкл, а содержание тромбоцитов, по крайней мере, 100 000/мкл. Больным, у которых после введения Паксена наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу Паксена надлежит понизить на 20%.
Раствор лекарства готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида д/и, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется. При приготовлении, хранении и введении Паксена надлежит пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.
Побочное воздействие
Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.
Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу лекарства. Максимальное снижение уровня нейтрофилов зачастую наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день. Аллергические реакции: в первые часы после введения Паксена возможны бронхоспазм, снижение АД, боли за грудиной, приливы крови к лицу, кожные высыпания, генерализованная крапивница, ангионевротический отек. Описаны единичные случаи озноба, болей в спине.
С осторожностью при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающем лишае, ветряной оспе, герпесе), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмиях. Безопасность и эффективность лекарства Паксен у детей не установлена.
Паксен противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Пациентам репродуктивного возраста во время лечения Паксеном и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии надлежит применять надежные методы контрацепции.
Использование при нарушениях функции печени
С осторожностью при печеночной недостаточности.
Лечение Паксеном надлежит проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими лекарствами. Для профилактики тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным надлежит проводить премедикацию с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н2 -рецепторов: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения Паксена, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения Паксена.
В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание лекарства Паксен надлежит срочно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не надлежит. Во время лечения нужно регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и ЧД (особенно в течении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).
В случаях развития нарушений AV проводимости при повторных введениях нужно проводить непрерывный кардиомониторинг. При использовании в комбинации с цисплатином сначала надлежит вводить Паксен, а затем цисплатин. Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав лекарства Паксен, может вызывать экстракцию ДЭГП /ди-(2-гексил)фталата/ из пластиковых поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.
Поэтому, при приготовлении, хранении и введении раствора лекарства Паксен надлежит пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ. Паксен считается цитотоксическим веществом, при работе с которым нужно соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях нужно тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения нужно воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Симптомы: аплазия косного мозга, периферическая невропатия, мукозиты. Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидот неизвестен.
Цисплатин уменьшает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина). Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови. Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, дексаметазон, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела. Данное взаимодействие при назначении препаратов в терапевтических дозах не имеет клинического значения.
Препарат надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 10° до 25°С. Срок годности - 3 года.