Раствор для п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета. 1 шприц-тюбик пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) 135 мкг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, бензиловый спирт, кислота уксусная ледяная, натрия ацетата раствор 10%, кислота уксусная 10%, вода д/и.
Раствор для п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета. 1 шприц-тюбик пегинтерферон альфа-2а (40 кДа) 180 мкг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, бензиловый спирт, кислота уксусная ледяная, натрия ацетата раствор 10%, кислота уксусная 10%, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Интерферон. Иммуномодулирующий препарат с противовирусным действием.
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат. Представляет собой пегилированный интерферон альфа-2а, который образуется при конъюгации бис-монометоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и считается производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках Е. coli. Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса.
Например, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пегинтерферона альфа-2а. Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию.
Снижение уровня РНК HCV при ответе на терапию Пегасисом происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 ч после первой инъекции лекарства, второе снижение наступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Пегасис в дозе 180 мкг/неделю увеличивет клиренс вируса и увеличивает частоту ответа в конце терапии по сравнению с терапией стандартными интерферонами. Пегасис дозозависимо стимулирует продукцию эффекторных белков, таких как неоптерины и 2',5'-олигоаденилатсинтетаза. Максимальное увеличение активности 2',5'-олигоаденилатсинтетазы отмечается после однократного п/к введения 135 мкг или 180 мкг Пегасиса и сохраняется в течение 1 недели.
У лиц старше 62 лет и у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (КК 20-40 мл/мин) значение и длительность активности 2',5'-олигоаденилатсинтетазы после однократной п/к инъекции Пегасиса меньше, чем у лиц более молодого возраста, клиническая значимость этого явления неизвестна. Хронический гепатит В В режиме монотерапии в течение 48 недель Пегасис полезен при лечении взрослых пациентов с HBeAg положительным и HBeAg отрицательным/анти-HBeAg - положительным хроническим вирусным гепатитом В в репликативной фазе, определяемой по уровню ДНК HBV, повышенному уровню АЛТ и результатам биопсии печени, подтверждающими хронический гепатит. Терапию Пегасисом сравнивали с монотерапией ламивудином (100 мг) и комбинацией Пегасис/ламивудин (180 мкг/100 мг). Уровень ДНК HBV измеряли при помощи COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (порог определения: 200 копий /мл).
Монотерапия Пегасисом пациентов с HBeAg положительным хроническим вирусным гепатитом В приводила к HBeAg сероконверсии у 32% пациентов, по сравнению с 19% в группе, получавшей ламивудин, снижению ДНК HBV ниже порога определения у 32% и 22% пациентов, нормализации уровня АЛТ у 41% и 28% пациентов, соответственно.
При монотерапии Пегасисом пациентов с HBeAg отрицательным хроническим вирусным гепатитом В вирусологический ответ (снижение ДНК HBV ниже порога определения) получен у 43% пациентов по сравнению с 29% у пациентов при монотерапии ламивудином, биохимический ответ (нормализация уровня АЛТ) у 59% и 44% пациентов соответственно. В обоих исследованиях сероконверсия HBsAg отмечалась у 2-3% пациентов только в группах, получавших Пегасис. Не выявлено преимуществ при комбинации Пегасиса с ламивудином. Хронический гепатит С Пегасис полезен в роли моно- или комбинированной терапии с рибавирином при лечении взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), включая пациентов с компенсированным циррозом и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.
Вирусологический ответ представлят собой неопределяемый уровень РНК HCV, который измеряли при помощи COBAS AMPLICOR HСV-test, версия 2 (порог определения 100 копий /мл эквивалентен 50 МЕ/мл), устойчивый вирусологический ответ представляет собой отрицательный эффект через 24 недели (около 6 мес) после окончания лечения. Пегасис в режиме монотерапии обеспечивает более выраженные устойчивые вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории заболевших, в т.ч. инфицированных резистентными генотипами вирусов, пациентов с высокой степенью вирусемии, с циррозом, а также представителей негроидной расы, делает лучше результаты гистологического исследования печени у заболевших без вирусологической ремиссии.
При монотерапии Пегасисом в дозе 180 мкг/неделю в течение 48 недель общий устойчивый вирусологический ответ отмечается у 28-39% заболевших с хроническим гепатитом С без цирроза и с циррозом, раньше не получавших лечение интерфероном, по сравнению с 11-19% пациентов при терапии интерфероном альфа-2а в дозе 6 млн. МЕ/3 млн. ME в течение 48 недель. У заболевших без цирроза и с циррозом печени терапия Пегасисом в дозе 180 мкг и рибавирином 1000/1200 мг/сут в течение 48 недель приводит к устойчивому вирусологическому ответу у 54% и 65% пациентов. Вирусологический ответ зависит от генотипа вируса.
В одном из исследований получено обоснование выбора режима терапии с учетом генотипа вируса. На различия в режимах терапии не влияют вирусная нагрузка и наличие или отсутствие цирроза, поэтому рекомендации для генотипа 1,2,3 не зависят от этих исходных показателей. После комбинированной терапии лекарствами Пегасис 180 мкг/неделю и рибавирин 800 мг/сут в течение 24 недель у взрослых заболевших с компенсированным хроническим гепатитом С, повышенным уровнем АЛТ и гистологическим диагнозом ХГС, которые не получали раньше лечения интерфероном и (или) рибавирином, устойчивый вирусологический ответ достигнут у 84 и 85% пациентов с генотипом 2 и 3 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой, соответственно).
Комбинация Пегасиса 180 мкг/нед. и рибавирина 1000/1200 мг/сут была эффективна у 65% и 47% пациентов с генотипом 1 вируса (с низкой и высокой вирусной нагрузкой соответственно). У большинства заболевших, получавших Пегасис, нормализуется или снижается активность АЛТ в сыворотке. Но показатель АЛТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения Пегасисом даже у пациентов, у которых исчезает РНК HCV. Вне зависимости от нормализации АЛТ определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения Пегасисом. Преимущество терапии Пегасисом по сравнению с терапией интерфероном альфа-2а продемонстрировано в отношении гистологического ответа, включая пациентов с циррозом и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.
Препарат обеспечивает полное подавление репликации вируса гепатита С в течение всего 7-дневного междозового интервала. Ко-инфекция ВИЧ-ХГС При комбинированной терапии Пегасисом 180 мкг/неделю и рибавирином 800 мг/сут в течение 48 недель у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС устойчивый вирусологический ответ отмечен у 29% пациентов с генотипом 1 вируса, у 62% пациентов с генотипом 2 и 3 и у 40% пациентов с любым генотипом вируса гепатита С, по сравнению с 14%, 36%, 12% пациентов при монотерапии Пегасисом и 7%, 20%, 12% при терапии интерфероном альфа-2а 3 млн. ME 3 раза в неделю и рибавирином 800 мг/сут соответственно.
Фармакокинетические параметры у пациентов с хроническим гепатитом В и С не отличаются.
Всасывание
Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, Cmax в сыворотке отмечаются через 72-96 ч после введения лекарства. После однократного п/к введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам концентрации лекарства в сыворотке начинают определяться через 3-6 ч. Сывороточные концентрации достигают 80% от максимальной через 24-48 ч. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а. Концентрация лекарства снижается при его п/к введении в область плеча.
Распределение
Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в основном в кровотоке и внеклеточной жидкости. Vd в равновесном состоянии после в/в введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии и ауторадиолюминографии пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высоких концентрациях в кровотоке и распределяется в ткани печени, почек и костного мозга.
Метаболизм
Метаболизм представляет собой основной механизм клиренса неизмененного пэгинтерферона альфа-2а. Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью.
Выведение
Выводится в основном почками, в т.ч. в виде метаболитов. Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а 100 мл/ч, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После в/в введения терминальный T1/2 - 60 ч, по сравнению с 3-4 ч для стандартного интерферона. После п/к введения терминальный T1/2 - около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный T1/2 после п/к введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание пэгинтерферона альфа-2а. При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю отмечается дозозависимое увеличение AUC и Cmax. В таблице 1 представлены фармакокинетические параметры пэгинтерферона альфа-2а у заболевших хроническим гепатитом С, получавшим его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель.
У заболевших хроническим гепатитом С через 5-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а 1 раз в неделю достигается равновесная концентрация, и сывороточные концентрации лекарства становятся в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении лекарства один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение Cmax и Cmin составляет 1.5-2. Концентрация пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживается в течение всей недели (168 ч) после введения.
Фармакокинетика в особых популяциях заболевших
Не выявлено связи между фармакокинетическими параметрами Пегасиса и клиренсом креатинина у пациентов с нарушением функции почек (КК от 20 до 100 мл/мин).
У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25-45%. Фармакокинетика лекарства была сходной при назначении Пегасиса в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек.
Несмотря на снижение начальной дозировки и степень тяжести почечной недостаточности, нужно проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента и при возникновении побочных реакций снижение дозировки Пегасиса.
Фармакокинетические показатели Пегасиса у женщин и мужчин сопоставимы. AUC умеренно увеличивается у пациентов старше 62 лет, но Cmax у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы. На основании данных по экспозиции, фармакодинамическому ответу и переносимости не требуется снижения начальной дозировки лекарства у таких пациентов. Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2а у здоровых лиц и заболевших гепатитом В или С одинакова. У заболевших с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у заболевших без цирроза.
Препарат вводят п/к, в область передней брюшной стенки или бедра, 1 раз в неделю. Концентрация лекарства снижается при его п/к введении в область плеча.
Пегасиса и рибавирина
При ко-инфекции ВИЧ-ХГС Пегасис вводят по 180 мкг 1 раз в неделю в роли монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг), в течение 48 недель независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 недель не изучена. Перед введением препарат нужно осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета. Пациентов надлежит тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев.
Прогнозирование эффективности лечения Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее 2log10) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО). Прогностическая ценность отсутствия УВО при монотерапии Пегасисом составляет 98%. Сходная прогностическая ценность отсутствия УВО обнаружена у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших монотерапию Пегасисом или комбинированную терапию Пегасисом и рибавирином (100% и 98% соответственно). Прогностическая ценность УВО 45% и 70% выявлена соответственно у пациентов с генотипами 1 и 2, 3 при ко-инфекции ВИЧ-ХГС. Если у пациентов к концу 12-й недели терапии Пегасисом в дозе 180 мкг концентрация HCV РНК не падает ниже предела определения или не снижается хотя бы в 2log10 раз достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно. Пациентам с ранним вирусологическим ответом предлогается продолжать лечение до 24-48 недель. После определения раннего вирусологического ответа надлежит решить вопрос об отмене терапии, поскольку частота устойчивого вирусологического ответа у пациентов, не ответивших на терапию, составляет менее 2%. Но у отдельных пациентов с циррозом может быть оправдано продолжение лечения Пегасисом, поскольку гистологический ответ может наступать и в отсутствие вирусологической ремиссии.
Указания по коррекции дозировки
При возникновении побочных реакций средней и тяжелой степени тяжести зачастую бывает достаточно понизить дозу до 135 мкг. Но в некоторых случаях требуется уменьшить дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения побочных реакций возможно рассмотреть вопрос об увеличении дозировки лекарства, вплоть до первоначальной. При снижении количества нейтрофилов менее 750 клеток/мкл требуется уменьшение дозировки. У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мкл лечение надлежит прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл.
Использование Пегасиса надлежит возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофилов (периодичность контроля определяется врачом в каждом конкретном случае индивидуально). Уменьшение дозировки до 90 мкг предлогается при снижении количества тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл.
У пациентов с абсолютным числом тромбоцитов менее 25 000 клеток/мкл препарат нужно отменить. У заболевших с декомпенсированным циррозом печени использование Пегасиса не изучалось. Пациентам с циррозом печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозировки не требуется. При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса надлежит вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ несмотря на снижение дозировки продолжает увеличиваться, или сопровождается повышением концентрации билирубина, или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат надлежит отменить.
У пациентов с хроническим гепатитом В вероятно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее ВГН в 10 раз и которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозировки или временной отмене Пегасиса терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АЛТ. При терминальной стадии почечной недостаточности предлогается снижение дозировки Пегасиса до 135 мкг у пациентов, получающих сеансы гемодиализа. Независимо от начальной дозировки и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов нужно тщательно наблюдать и снижать дозу в случае появления побочных реакций.
При сопутствующей депрессии в легкой степени коррекции дозировки не требуется, надлежит осуществить визит в течение недели, при стабилизации состояния продолжить еженедельное наблюдение, при нормализации состояния - обычный режим наблюдения, при ухудшении - специфическая терапия (антидепрессанты).
При средней степени тяжести - снижение дозировки до 135 мкг (в некоторых случаях - до 90 мкг), наблюдение в течение недели; при стабилизации состояния - продолжают прием лекарства в сниженной дозе, при улучшении состояния и стабильных симптомах в течение 4 недель - обычный график наблюдения и прием лекарства в сниженной или первоначальной дозе.
При тяжелой депрессии - отмена лекарства, консультация психиатра, проведение специфической терапии. Коррекция дозировки рибавирина при использовании в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2а у пациентов с анемией: При содержании гемоглобина менее 10 г/дл, но более 8.5 г/дл (без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии) - снижение дозировки рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), менее 8.5 г/дл - отмена рибавирина.
При снижении уровня гемоглобина на 2 г/дл или более в течение 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе - снижение дозировки рибавирина до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером), при содержании гемоглобина менее 12 г/дл через 4 нед, несмотря на снижение дозировки, - отмена рибавирина. После прекращения приема рибавирина вероятно возобновить его прием в дозе 600 мг/сут с последующим повышением до 800 мг/сут под контролем врача. Не предлогается увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 мг или 1200 мг).
У пациентов приклонного возраста коррекции дозировки не требуется. Побочное воздействие Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении Пегасисом, Пегасисом/рибавирином и интерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2а /рибавирином одинаковы. Самые распространенные побочные реакции при лечении Пегасисом в дозе 180 мкг выражены, в основном, легко или умеренно и не требуют коррекции дозировки или отмены лекарства. Хронический гепатит В В течении курса терапии и во время наблюдения без лечения профиль безопасности Пегасиса был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была существенно меньше.
У 88% пациентов, получавших Пегасис, были отмечены нежелательные явления, по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов соответственно. У 5% пациентов, получавших Пегасис, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены лекарства у пациентов с циррозом и без цирроза печени была одинаковой.
Хронический гепатит С
У всех заболевших частота отмены лечения, обусловленная нежелательными явлениями и лабораторными нарушениями, составляет 9% при монотерапии Пегасисом и 13% - при комбинированной терапии Пегасисом и рибавирином в дозе 1000-1200 мг/сут в течение 48 недель. Лабораторные отклонения приводят к отмене моно- и комбинированной терапии Пегасис/рибавирин только у 1% и 3% заболевших соответственно. Частота отмены лекарства у пациентов с циррозом печени не отличается от таковой у пациентов без цирроза.
При уменьшении длительности комбинированной терапии до 24 недель и снижении дозировки рибавирина до 800 мг частота серьезных нежелательных явлений снижалась с 13% до 5%, а необходимость коррекции дозировки рибавирина с 39% до 19%. Ко-инфекция ВИЧ-ХГС Профиль безопасности Пегасиса у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС. Данные по применению у пациентов с количеством CD4-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены. Частота отмены терапии, обусловленной нежелательными явлениями, лабораторными нарушениями и заболеваниями, определяющими СПИД, составила 16% при монотерапии Пегасисом и 15% - при назначении комбинированной терапии Пегасиса с рибавирином (800 мг/сут). У 4% и 3% пациентов, получавших Пегасис и Пегасис/рибавирин соответственно, терапию пришлось отменить из-за лабораторных отклонений.
При проведении комбинированной терапии снижение дозировки Пегасиса потребовалось у 39% пациентов, а рибавирина - у 37% пациентов. Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 21% и 17% пациентов с ко-инфекцией, получавших монотерапию и комбинированное лечение Пегасис/рибавирин соответственно.
Побочные эффекты, встречавшиеся с частотой ≥10% при лечении Пегасисом, Пегасисом/рибавирином (при использовании по всем показаниям).
Как при назначении других альфа-интерферонов при использовании Пегасиса/рибавирина или монотерапии Пегасисом редко отмечались серьезные нежелательные явления: инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит, эндокардит, суицид, нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, злокачественное новобразование печени, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, обратимое нарушение функции поджелудочной железы (повышение амилазы/липазы с или без болевого синдрома), суправентрикулярные аритмии, аритмия, фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке, перикардит, аутоиммунные синдромы (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, псориаз, ревматоидный артрит, тиреоидит, системная красная волчанка), миозит, периферическая невропатия, саркоидоз, интерстициальный пневмонит с летальным исходом, эмболия легочной артерии, язва роговицы, кровоизлияние в сетчатку, "ватные" экссудаты, тромбозы артерий или вен сетчатки, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, кома, кровоизляние в головной мозг, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.
Снижение абсолютного количества СD4-лимфоцитов во время лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4-лимфоцитов возвращается к исходному в конце периода наблюдения без лечения. Назначение Пегасиса не влияет на показатель вирусной нагрузки ВИЧ у заболевших с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС во время и после лечения. У 3% пациентов с хроническим гепатитом С, получавших Пегасис или Пегасис с рибавирином, отмечено образование антител к интерферону в низком титре. Клиническое значение этого явления неизвестно. Корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.
С осторожностью надлежит назначать Пегасис при сердечно-сосудистых заболеваниях, аутоиммунных заболеваниях, псориазе, депрессиях в анамнезе, при содержании в периферической крови нейтрофилов - менее 1500 клеток/мкл, тромбоцитов - менее 90 000 клеток/мкл, гемоглобина - менее 10 г/дл, а также в комбинации с миелотоксичными лекарствами; у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС - при содержании CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или CD4+ менее 100 клеток/мкл, а РНК ВИЧ-1 более 5000 копий/мл. Использование при беременности и кормлении грудью Категория С.
Противопоказано назначение Пегасиса при беременности. При лечении Пегасисом, как и иными альфа-интерферонами, женщинам детородного возраста надлежит использовать эффективные методы контрацепции. Неизвестно, выводится ли пегинтерферон альфа-2а или его компоненты с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия Пегасиса или рибавирина на ребенка во время лактации надлежит прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию, с учетом потенциальных преимуществ применения Пегасиса для матери. Воздействие пегинтерферона альфа-2а на фертильность не изучалось.
При назначении пегинтерферона альфа-2а, как и других альфа-интерферонов, отмечено удлинение менструального цикла со снижением и более поздним достижением максимальных концентраций 17β-эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены лекарства наблюдалась нормализация менструального цикла. Воздействие пегинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Но введение интерферона альфа-2а в течение 5 месяцев не влияло на фертильность у животных. Тератогенное воздействие пегинтерферона альфа-2а не изучалось.
Использование интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Для комбинации с рибавирином: категория X. Назначение рибавирина противопоказано при беременности, а также мужчинам, половые партнерши которых беременны. Терапию рибавирином не надлежит начинать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины детородного возраста или мужчины, имеющие половых партнерш детородного возраста, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. В экспериментальных исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и возможность вызывать смерть плода.
Использование при нарушениях функции печени
При декомпенсированном нарушении функции печени использование Пегасиса не изучалось. Пациентам с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозировки не требуется. При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса надлежит вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ несмотря на снижение дозировки продолжает увеличиваться, или сопровождается повышением концентрации билирубина, или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат надлежит отменить.
У пациентов с хроническим гепатитом В вероятно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозировки или временной отмене Пегасиса терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АЛТ.
Использование при нарушениях функции почек
При терминальной стадии почечной недостаточности предлогается снижение дозировки Пегасиса до 135 мкг у пациентов, получающих сеансы гемодиализа. Независимо от начальной дозировки и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов нужно тщательно наблюдать и снижать дозу в случае появления побочных реакций.
Лечение Пегасисом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии интеферонами. У пациентов, получающих интерфероны, в т.ч. Пегасис, могут развиваться тяжелые психические побочные реакции.
У пациентов с психическими заболеваниями (в т.ч. в анамнезе) могут возникнуть депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. Пациентов с депрессией в анамнезе врач должен наблюдать на предмет появления признаков депрессии. До начала лечения Пегасисом надлежит информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны срочно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в случае развития депрессии необходима консультация психиатра и решение вопроса о целесообразности отмены терапии. Анемия, вызванная приемом рибавирина, может усугубить течение сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечно-сосудистые осложнения (артериальная гипертензия, суправентрикулярная тахикардия, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда) ассоциировались с терапией интерферонами, включая Пегасис и Пегасис/рибавирин.
Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии предлогается делать ЭКГ. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию надлежит прервать или отменить. В случаях развития анафилактических реакций препарат отменяют и срочно прописывают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.
При лечении альфа-интерферонами описано обострение или возникновение аутоиммунных заболеваний. Применению альфа-интерферонов сопутствовало обострение псориаза.
При псориазе Пегасис надлежит назначать с осторожностью, а при обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене лекарства. Терапия альфа-интерферонами может сопровождаться развитием язвенного и геморрагичекого/ишемического колита в течение 12 недель с момента начала терапии. При появлении соответствующего симптомокомплекса (боли в животе, кровь в кале, лихорадка) препарат должен быть срочно отменен. Восстановление зачастую наступает через 1-3 недели после отмены лекарства. При лечении Пегасисом и рибавирином в нечастых случаях отмечался панкреатит, иногда с летальным исходом. При развитии симптомов панкреатита терапию надлежит отменить.
При терапии Пегасисом или комбинацией Пегасис и рибавирин вероятно возникновение побочных реакций со стороны органов дыхания.
При появлении персистирующих (стойких) инфильтратов неясного генеза с увеличением их размеров, нарушении функции дыхания терапию надлежит отменить. Всем пациентам перед назначением терапии нужно провести офтальмологическое исследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения терапию надлежит отменить и повторить исследование. Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), иногда с летальным исходом, описаны при приеме интерферонов альфа, включая Пегасис. Некоторые из них сопровождались развитием нейтропении.
При возникновении тяжелых инфекционных осложнений надлежит отменить терапию Пегасисом и назначить соответствующую терапию. Пегасис может вызывать или ухудшать течение гипо- и гипертиреоза.
При возникновении нарушения функции щитовидной железы или ухудшении течения имеющихся заболеваний щитовидной железы, не поддающихся адекватной коррекции, нужно отменить препарат. Гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета наблюдались у пациентов, получавших интерфероны альфа. При нарушении гликемического профиля или декомпенсации имеющегося сахарного диабета терапию Пегасисом или комбинацией Пегасиса и рибавирина не прописывают, а вслучае развития во время лечения - отменяют. При развитии печеночной недостаточности Пегасис или Пегасис/рибавирин надлежит отменить.
При хронической HCV-инфекции, включая пациентов с вирусологическим ответом, во время терапии Пегасисом или Пегасисом/рибавирином, так же как и при терапии иными интерферонами, отмечалось увеличение уровня АЛТ по сравнению с исходным значением.
При прогрессирующем увеличении уровня АЛТ или с увеличением уровня билирубина несмотря на снижение дозировки терапию надлежит отменить.
При хронической HBV-инфекции предлогается более частый контроль функции печени. В отличии от HCV, обострение заболевания встречается нередко и сопровождается как преходящим, так и значительным повышением уровня АЛТ. Внезапное повышение АЛТ при терапии Пегасисом у пациентов с HBV ассоциируется с легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени.
В половине случаев внезапного резкого повышения уровня АЛТ, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, дозировка Пегасиса была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Предлогается более часто контролировать функцию печени. У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС и выраженным циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию при комбинированной терапии альфа интерферонами с рибавирином, включая Пегасис, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности.
Во время терапии нужно тщательно контролировать клинический статус и функцию печени. В случае развития декомпенсации (≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию надлежит отменить. До начала лечения Пегасисом всем больным надлежит провести стандартные общие клинические и биохимические анализы крови. После начала терапии общий клинический анализ крови нужно повторить через 2 и 4 недели, а биохимический - через 4 недели; периодически во время терапии лабораторные анализы надлежит проводить дополнительно.
Анемия (гемоглобин ≤10 г/дл) встречается у 13% пациентов, получавших Пегасис/рибавирин в дозе 1000 или 1200 мг в течение 48 недель; у 3% заболевших, получавших комбинированную терапию в течение 24 недель; у 7% и 14% пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших моно- и комбинированную терапию, соответственно. Максимальное снижение гемоглобина возникает в течение 4 недель с момента назначения рибавирина. Лечение Пегасисом в дозе 180 мкг может сопровождаться малым постепенным снижением уровня гемоглобина и гематокрита, коррекция дозировки в связи с анемией требуется менее, чем у 1% заболевших, в т.ч. с циррозом.
При лечении Пегасисом или Пегасисом/рибавирином вероятно снижение как общего количества лейкоцитов, так и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 4-8 недель терапии встречалось нечасто. Снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 500 клеток/мкл отмечалось где-то у 4% пациентов. При снижении АЧН до уровня менее 750 клеток/мкл предлогается уменьшить дозу лекарства.
У пациентов с АЧН менее 500 клеток/мкл препарат надлежит отменить до тех пор, пока АЧН не повысится до уровня более 1000 клеток/мкл. Нейтропения обратима после уменьшения дозировки или отмены лекарства. Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, нужно исключать и другие причины лихорадки, особенно у заболевших с нейтропенией. Снижение числа тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл отмечалось где-то у 5% заболевших с гепатитом С; у 10% заболевших с гепатитом B и у 10% и 8% заболевших с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших моно- и комбинированную терапию рибавирином, соответственно; чаще всего у пациентов с циррозом и исходным числом тромбоцитов около 75 000 клеток/мкл.
При снижении числа тромбоцитов менее 50 000 клеток/мкл предлогается уменьшить дозу лекарства, менее 25 000 клеток/мкл - отменить препарат. Гематологические показатели, в основном, улучшаются после коррекции дозировки и возвращаются к исходному уровню в пределах 4-8 недель после прекращения терапии.
При выраженной гипертриглицеридемии, прежде чем корректировать дозу, надлежит назначить диету или медикаментозную терапию, с учетом концентрации триглицеридов до еды. После отмены Пегасиса гипертриглицеридемия быстро исчезает.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, надлежит отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.
Симптомы: описаны случаи передозировки Пегасиса при введении лекарства в течение 2 дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении в течении одной недели (суммарная дозировка 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и действующих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 мкг и 630 мкг в неделю.
Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее использование в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами. Лечение: специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между пэгинтерфероном альфа-2а, рибавирином и ламивудином. Пегасис не влияет на распределение и клиренс рибавирина. Терапия Пегасисом 180 мкг/неделю в течение 4 недель не влияла на фармакокинетичесий профиль толбутамида (CYP2C9), мефенитоина (CYP2C19), дебризохина (CYP2D6) и дапсона (CYP3A4) у здоровых мужчин добровольцев. Пегинтерферон считается умеренным ингибитором активности изофермента CYP1А2 . При одновременном использовании Пегасиса с теофиллином выявлено увеличение AUC теофиллина где-то на 25%, поэтому при использовании данной комбинации нужно контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозировки теофиллина. Терапия Пегасисом 180 мкг/неделю сопровождалась увеличением средних концентраций метаболитов метадона на 10-15%, клиническое значение этого взаимодействия не определено, предлогается тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном.
Не выявлено взаимодействия между рибавирином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ламивудин, зидовудин, ставудин). Рибавирин увеличивает выведение диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат), что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, панкреатита, симптоматического лактацидоза. Не предлогается комбинация диданозина и рибавирина.
Фармацевтическое взаимодействие
Раствор Пегасиса фармацевтически несовместим с иными лекарственными средствами.
Препарат надлежит хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Транспортировку осуществляют при той же температуре. Срок годности - 3 года. Препарат не надлежит использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.