Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий белого или почти белого цвета спрессованная или пористая масса, или кусочки. 1 фл. оксалиплатин 50 мг - " -100 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат, относится к группе алкилирующих средств, считается производным платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2- диаминоциклогeксаном. Плаксат обладает широким спектром цитотоксического действия. Проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину.
В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергизм цитотоксического действия. Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что производные оксалиплатина, взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, что приводит к цитотоксичности и определяет противоопухолевый результат.
Распределение и метаболизм
In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не определяется в плазме уже к концу 2-часового введения лекарства в дозе 85 мг/м2, при этом 5% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 ч. Выведение К 5 дню около 54% всей дозировки обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса оксалиплатина с 17.6 ±2.18 л/ч до 9.95 ± 1.91 л/ч. Воздействие тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины не изучено.
Плаксат применяются только у взрослых. Препарат вводят в/в капельно в виде 2-6 инфузий продолжительностью 1 ч. Гипергидратации при применении Плаксата не требуется. Если препарат используют в комбинации с 5-фторурацилом, то вливание Плаксата должно предшествовать введению 5-фторурацила. Рекомендуемая дозировка Плаксата составляет 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в роли монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом. Повторные введения Плаксата производят только при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 50 000/мкл.
Рекомендации по коррекции дозировки режима введения Плаксата
В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов < 1500/мкл и/или тромбоцитов < 50 000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей. При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов < 50 000/мкл) дозу Плаксата при последующих введениях надлежит уменьшить с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 в дополнение к обычному снижению дозировки 5-фторурацила в случае комбинированной терапии.
Пациентам, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующую инфузию Плаксата надлежит проводить в течение 6 ч. Рекомендации по коррекции дозировки Плаксата при развитии нейротоксичности: при симптомах нейротоксичности, сопровождающихся болью продолжительностью более чем 7 дней, или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующую дозу Плаксата надлежит уменьшить на 25%; при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, Плаксат надлежит отменить; при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены Плаксата возможно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.
При развитии стоматита и/или мукозитов 2 и более степени токсичности лечение Плаксатом надлежит приостановить до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени. Данных по применению лекарства у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.
В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости лекарства у пациентов с умеренными нарушениями функции почек перед применением Плаксата надлежит определить соотношение польза/риск для пациента. Терапия у данной категории заболевших может быть начата с рекомендованной дозировки под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозировки Плаксата не требуется.
У пациентов со слабой или умеренной степенью печеночной недостаточности коррекции дозировки не требуется. Данных по применению Плаксата у заболевших с тяжелыми нарушениями функции печени нет.
Профиль безопасности Плаксата как средства монотерапии или при комбинации с 5-фторурацилом у пациентов приклонного возраста (старше 65 лет) аналогичен тому, который наблюдается у пациентов до 65 лет.
Правила приготовления инфузионного раствора
При приготовлении и при введении Плаксата запрещено использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий. Не растворять и не разбавлять препарат 0.9% раствором натрия хлорида и не смешивать с иными солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды. Для растворения лиофилизата надлежит использовать воду для инъекций или 5% раствор декстрозы.
При этом во флакон, содержащий 50 мг лекарства Плаксат добавляют 10 мл растворителя, а во флакон, содержащий 100 мг - 20 мл для получения раствора в концентрации 5 мг/мл. Непосредственно после растворения лиофилизата надлежит приступть к приготовлению раствора для инфузий. Для приготовления инфузионного раствора растворенный препарат Плаксат разбавляют в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0.2 мг/мл.
Инфузионный раствор для инфузий предлогается использовать сразу после приготовления; его стабильность сохраняется в течение 24 ч при температуре от 2° до 8°C .
Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению.
Использовать возможно только прозрачный раствор. Раствор оксалиплатина не надлежит cмешивать в одной и той же инфузионной системе с иными лекарствами, особенно с 5-фторурацилом и кальция фолинатом. Препарат запрещено вводить неразбавленным.
Побочное воздействие
Частота побочных реакций представлена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1%, ≤ 10%); иногда (>0.1%, ≤ 1%); редко (>0.01%, ≤ 0.1%); очень редко (≤ 0.01%), включая отдельные сообщения.
Нейротоксичность считается ограничивающим дозу побочным эффектом. Часто симптомы сенсорной невропатии провоцируются холодом. Продолжительность этих симптомов, которые зачастую купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозировки оксалиплатина.
Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозировки около 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозировки 1020 мг/м2 (12 циклов).
В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или совсем проходят после прекращения лечения. Но у 3% заболевших через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2.3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0.5%).
На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые зачастую возникали в течение нескольких часов после введения лекарства и чаще всего провоцировались холодом. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипестезией, редко (1-2%) острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективном чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания).
Также наблюдались такие явления, как спазм челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Зачастую эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). Женщины и мужчины детородного возраста на фоне применения лекарства должны использовать надежные методы контрацепции.
Использование при нарушениях функции печени
У пациентов со слабой или умеренной степенью печеночной недостаточности коррекции дозировки не требуется. Данных по применению Плаксата у заболевших с тяжелыми нарушениями функции печени нет.
Использование при нарушениях функции почек
В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости лекарства у пациентов с умеренными нарушениями функции почек перед применением Плаксата надлежит определить соотношение польза/риск для пациента. Терапия у данной категории заболевших может быть начата с рекомендованной дозировки под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозировки Плаксата не требуется. Препарат противопоказан при тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин);
Плаксат надлежит использовать только в специализированных отделениях онкологии и под наблюдением квалифицированного врача-онколога. Постоянный контроль токсических эффектов при лечении Плаксатом обязателен. Регулярно (1 раз/нед.), а также перед каждым введением Плаксата надлежит проводить анализ форменных элементов периферической крови и контроль показателей функции почек и печени. Перед началом каждого цикла терапии препаратом Плаксат надлежит проводить неврологическое исследование с целью выявления признаков нейротоксичности. Заболевших надлежит проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной невропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантной терапии.
При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании), лечение Плаксатом надлежит приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита. Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении Плаксата в комбинации с 5-фторурацилом. Заболевших с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе надлежит контролировать на наличие аллергических симптомов.
В случае реакции на Плаксат, подобной анафилактической, инфузию надлежит срочно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее использование Плаксата в случае развития аллергических реакций противопоказано. В случае экстравазации инфузию надлежит срочно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу лекарства надлежит ввести в другую вену.
При применении Плаксата надлежит соблюдать меры предосторожности, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании лиофилизата или раствора лекарства Плаксат на кожу или слизистые оболочки, их надлежит срочно и тщательно промыть водой.
Симптомы: возможно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов. Лечение: предлогается тщательное наблюдение за гематологическими показателями, проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет.
Cущественного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы крови при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом, натрия вальпроатом не наблюдалось.
Фармацевтическое взаимодействие
Препарат несовместим с 0.9% раствором натрия хлорида и иными солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды. При взаимодействии с алюминием вероятно образование осадка и снижение активности оксалиплатина
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 18 месяцев.