Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, немного выпуклые, с гравировкой "75" на одной стороне и "1171" - на другой; ядро таблетки белого цвета. 1 таб. клопидогрела гидросульфат 97.875 мг, что эквивалентно содержанию клопидогрела основания 75 мг.. Вспомогательные вещества: маннитол, макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержание воды, 90 мкм), масло касторовое гидрированное, гипромеллоза низкозамещенная. Состав оболочки: Opadry 32K14834 (лактоза, гипромеллоза, триацетин, титана диоксид, железа оксид красный), воск карнаубский.
Клинико-фармакологическая группа: Антиагрегант.
Фармакологическое воздействие
Ингибитор агрегации тромбоцитов. Клопидогрел (а точнее его активный метаболит) необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под влиянием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную иными агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Клопидогрел необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцита.
Следовательно, тромбоциты, вступившие с ним во взаимодействие, невосприимчивы к стимуляции АДФ в течение всего срока их жизни, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Всасывание и распределение
При регулярном приеме внутрь Плавикса в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется.Исходя из данных по выведению метаболита клопидогреля с мочой, абсорбция клопидогрела составляет не менее 50%. Но концентрация его в плазме крови незначительна и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.25 мкг/л). Клопидогрел и основной метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно), данная связь считается ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.
Метаболизм
Клопидогрел считается пролекарством и быстро биотрансформируется в печени. Его активный метаболит, тиольное производное, образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Окислительный процесс регулируется в первую очередь изоферментами CYP2B6 и CYP3А4, и в меньшей степени - CYP1А1, 1А2 и 1С19.
Активный тиольный метаболит быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается. Основной метаболит клопидогрела, (карбоксильное производное), составляет около 85% циркулирующих в плазме метаболитов клопидогрела и не обладает фармакологической активностью, но он способен in vitro ингибировать активность изофермента 2С9 семейства цитохрома Р450. Cmax данного метаболита в плазме крови после повторных приемов Плавикса в дозе 75 мг составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема.
Фармакокинетика основного метаболита считается линейной (плазменные концентрации возрастают пропорционально дозе) при использовании клопидогрела в диапазоне доз от 50 до 150 мг.
Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивной метки выделяется с мочой и приблизительно 46% - с калом. T1/2 основного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приемов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при регулярном приеме в дозе 75 мг/сут оказались более низкими у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Хотя ингибирующий результат на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался сниженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, время кровотечения было удлинено в такой же мере, как и у здоровых добровольцев, получавших Плавикс в дозе 75 мг/сут.
Клиническая переносимость клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью практически не отличалась от таковой у здоровых лиц. У заболевших с циррозом печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) ежедневный в течение 10 дней прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут был безопасен и также нормально переносился, как и у здоровых лиц.
У заболевших с циррозом печени (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) Cmax клопидогрела после его однократного приема и Cssmax клопидогрела после приема очередной дозировки лекарства на фоне курсового лечения были во много раз выше, чем у лиц без цирроза печени. Но Cmax основного циркулирующего в крови метаболита и степень подавления клопидогрелом АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, а также время кровотечения у пациентов с циррозом и без него были сопоставимыми.
Профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультомили с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий .
Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:
Для предупреждения ишемических нарушений у заболевших после перенесенного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и диагностированного окклюзионного поражения периферических артерий взрослым (в т.ч. пациентам приклонного возраста) прописывают 75 мг 1 раз/сут независимо от приема пищи. Лечение надлежит начинать с первых дней до 35 дней после перенесенного инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес - после ишемического инсульта.
При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение надлежит начинать с назначения однократной нагрузочной дозировки 300 мг, а затем продолжать использование лекарства в дозе 75 мг 1 раз/сут (с одновременным назначением ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-325 мг/сут). Поскольку использование ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая дозировка должна быть не выше 100 г. Курс лечения - до 1 года.
При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST препарат прописывают в дозе 75 мг 1 раз/сут с использованием начальной нагрузочной дозировки в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании или без тромболитиков. Для пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозировки. Комбинированную терапию начинают как возможно ранее после появления симптомов и продолжают в течение минимум 4 недель.
Побочное воздействие
Безопасность клопидогрела была исследована в клинических испытаниях более, чем на 42 000 заболевших, включая свыше 9000 пациентов, принимавших препарат в течение года или более длительный срок. Клинически важные побочные эффекты, наблюдавшиеся в испытаниях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT, обсуждаются ниже. Переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в испытании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Общая переносимость лекарства была подобна переносимости ацетилсалициловой кислоты, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности заболевших. Со стороны свертывающей системы крови: в испытании CAPRIE - общая частота кровотечений у заболевших, получавших клопидогрел или ацетилсалициловую кислоту, была 9.3%; частота тяжелых случаев при использовании клопидогрела составляла 1.4%, а при использовании ацетилсалициловой кислоты - 1.6%.
У заболевших, получавших клопидогрел, желудочно-кишечные кровотечения встречались в 2.0% случаев, и в 0.7% случаев требовали госпитализации.
У заболевших, которых лечили ацетилсалициловой кислотой, соответствующая частота составляла 2.7% и 1.1 %. Частота других кровотечений была выше у заболевших, получавших клопидогрел, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (7.3 и 6.5% соответственно). Но частота тяжелых случаев была в обеих группах одинаковой (0.6 и 0.4% соответственно). Наиболее часто отмечали в обеих группах пурпуру/синяки/гематомы и носовые кровотечения. Менее часто встречались гематомы, гематурия и глазные кровотечения (как правило конъюнктивальные). Частота внутричерепных кровотечений составила 0.4% у заболевших, получавших клопидогрел, и 0.5% у заболевших, получавших ацетилсалициловую кислоту.
В испытании CURE - использование комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота по сравнению с комбинацией плацебо + ацетилсалициловая кислота не приводило к статистически достоверному повышению опасных для жизни кровотечений (частота 2.2% по сравнению с 1.8%) или летальных кровотечений (частота 0.2% по сравнению с 0.2% соответственно), но риск крупных, малых и других кровотечений был достоверно выше при использовании комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота: крупные кровотечения, не представляющие опасности для жизни (1.6% - клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, 1.0% - плацебо + ацетилсалициловая кислота), прежде всего желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения в месте инъекции, а также малые кровотечения (5.1% - клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, 2.4% - плацебо + ацетилсалициловая кислота). Частота внутричерепных кровотечений составляла в обеих группах 0.1%.
Частота крупных кровотечений при использовании комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозировки последней (<100 мг: 2.6%; 100-200 мг: 3.5%; >200 мг: 4.9%), так же, как и при использовании комбинации ацетилсалициловой кислоты с плацебо (<100 мг: 2.0%; 100-200 мг: 2.3%; >200 мг: 4.0%). В ходе испытания риск кровотечений (представляющих опасность для жизни, крупных, малых, прочих) снижался: 0-1 месяц [клопидогрел: 599/6259 (9.6%); плацебо: 413/6303 (6.6%)], 1-3 месяца [клопидогрел: 276/6123 (4.5%); плацебо: 144/6168 (2.3%)], 3-6 месяцев [клопидогрел: 228/6037 (3.8%); плацебо: 99/6048 (1.6%)], 6-9 месяцев [клопидогрел: 162/5005 (3.2%); плацебо: 74/4972 (1.5%)], 9-12 месяцев [клопидогрел: 73/3841 (1.9%); плацебо: 40/3844 (1.0%)].
У заболевших, прекративших прием лекарства более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось повышения частоты крупных кровотечений в течение 7 дней после операции по коронарному шунтированию (4.4% в случае клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и 5.3% в случае плацебо + ацетилсалициловая кислота). У заболевших, продолжавших принимать препарат в течение пяти дней до коронарного шунтирования, частота составляла 9.6% в случае клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и 6.3% - в случае плацебо + ацетилсалициловая кислота.
В испытании CLARITY наблюдали общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота (17.4%) по сравнению с группой плацебо + ацетилсалициловая кислота (12.9%). Частота крупных кровотечений была в обеих гpyппax аналогичной (1.3% и 1.1% в гpyппax клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно). Эта величина была устойчивой во всех подгруппах заболевших, определенных по исходным характеристикам и типу фибринолитической или гепариновой терапии.
Частота летальных кровотечений (0.8% и 0.6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровотечений (0.5% и 0.7% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) была низка и аналогична в обеих гpyппax. В испытании COMMIT общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и аналогичной в обеих группах (0.6% и 0.5% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно). Со стороны системы кроветворения: в испытании CAPRIE - тяжелая нейтропения (<0.45х109/л) наблюдалась у 4 заболевших (0.04%), получавших клопидогрел, и у 2 заболевших (0.02%), получавших ацетилсалициловую кислоту.
У 2 пациентов из 9599, получавших клопидогрел, число нейтрофилов было равно нулю, и ни у одного из 9586, получавших ацетилсалициловую кислоту, такого значения не отмечалось. В ходе лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии.
Частота тяжелой тромбопитопении (<80 000/мкл) составляла 0.2% в группе клопидогрела и 0.1% в группе ацетилсалициловой кислоты (АСК). В испытаниях CURE и CLARITY число заболевших с тромбоцитопенией или нейтропенией было сходным в обеих группах. Прочие клинически значимые побочные эффекты, отмеченные в испытаниях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT с частотой ≥ 0.1%, а также все тяжелые побочные эффекты представлены ниже, в соответствии с классификацией ВОЗ. Их частота определена следующим образом: частые (> 1/100, <1/10); иногда (> 1/1000, < 1/100); редкие (>1/10000, < 1/1000). В рамках каждой группы частота побочных эффектов представлена в порядке убывания тяжести.
Постмаркетинговые данные
В дополнение к данным клинических испытаний были спонтанно заявлены следующие побочные явления. В каждом классе системы органов (по классификации MedDRA) они приведены с указанием частоты. Термин "очень редко" соответствует частоте <1/10000. В рамках каждой группы частота побочных эффектов представлена в порядке убывания тяжести.
С осторожностью прописывают препарат при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения); при травмах, хирургических вмешательствах; при заболеваниях, при которых есть предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных); при одновременном приеме НПВС, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2; при одновременном назначении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа.
С осторожностью надлежит назначать препарат при заболеваниях печени и почек (в т.ч. при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности), травмах, предоперационных состояниях.
Ввиду отсутствия данных не предлогается назначать Плавикс при беременности и в период лактации (грудного вскармливания). В экспериментальных исследованиях не выявлено ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.
Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека.
Использование при нарушениях функции печени
С осторожностью надлежит назначать препарат при заболеваниях печени (в т.ч. при умеренной печеночной недостаточности). Противопоказано использование при печеночной недостаточности тяжелой степени.
Использование при нарушениях функции почек
С осторожностью надлежит назначать препарат при заболеваниях почек (в т.ч. при почечной недостаточности умеренной степени).
При использовании Плавикса, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, нужно вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе и скрытого.
В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, надлежит немедленно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Плавикс, также как и другие антитромбоцитарные препараты, надлежит использовать с осторожностью у заболевших, имеющих увеличенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или иными патологическими состояниями, а также при комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой, НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарином или ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа. Совместное использование клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых нечастых клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное использование Плавикса и варфарина не предлогается.
При планируемых хирургических вмешательствах курс лечения Плавиксом надлежит прекратить за 7 дней до операции. Клопидогрел должен применяться с осторожностью у заболевших с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных).
Больные должны быть предупреждены о том, что при приеме Плавикса (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае появления у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им надлежит сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного лекарства больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела. Были отмечены случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после приема клопидогрела. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с либо неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой.
Развитие ТТП может представлять угрозу для жизни и требовать принятия неотложных мер, включая плазмаферез. Из-за недостаточного объема данных клопидогрел не надлежит назначать в остром периоде ишемического инсульта (в первые 7 дней). Препарат надлежит назначать с осторожностью у заболевших с нарушенной функцией почек. В период лечения нужно контролировать функциональную активность печени.
При тяжелых поражениях печени надлежит помнить о риске развития геморрагического диатеза. Больным с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы-галактазы и дефицитом лактазы не надлежит назначать Плавикс.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Никаких признаков ухудшения способности управления автомобилем или уменьшения психической работоспособности после приема Плавикса обнаружено не было.
Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие осложнения в виде развития кровотечений. Лечение: при возникновении кровотечения должна быть проведена соответствующая терапия. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, предлогается переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.
Совместное использование клопидогрела с варфарином не предлогается, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с Плавиксом требует осторожности. Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта Плавикса на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но Плавикс усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Совместное использование этих препаратов требует осторожности. Но при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST предлогается длительное совместное использование Плавикса и ацетилсалициловой кислоты (до 1 года). При одновременном использовании с гепарином, по данным клинического испытания, проведенного на здоровых добровольцах, Плавикс не изменяет ни общей надобности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови.
Одновременное использование гепарина не изменяло ингибирующего действия Плавикса на агрегацию тромбоцитов. Но безопасность такой комбинации до настоящего времени не установлена, и одновременное использование этих препаратов требует осторожности.
Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у заболевших с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой. Назначение НПВС (в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2) совместно с Плавиксом требует осторожности.
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное использование клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Но в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с иными НПВП в настоящее время не известно, есть ли увеличенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с иными НПВП. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и иными одновременно назначаемыми лекарствами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали следующее.
При использовании клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими лекарствами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось (по данным клинических исследований с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий). Одновременное использование фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела (по данным клинических исследований с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий).
Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном использовании с клопидогрелом (по данным клинических исследований с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий). Антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела (по данным клинических исследований с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий).
Фенитоин и толбутамид возможно с безопасностью использовать одновременно с клопидогрелом (обследование CAPRIE), тем не менее, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента 2C9 семейства цитохрома Р450, что может приводить к повышению концентраций в плазме некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС), которые метаболизируются с помощью изофермента 2C9 семейства цитохрома Р450.
В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий клопидогрела с ингибиторами АПФ, диуретиками, β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилятаторами, противодиабетическими средствами (в т.ч. инсулином), противоэпилептическими средствами, гормонозаместительной терапией и с антагонистами GPIIb/IIIa.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года.