Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, бесцветной жидкости. 1 мл 1 фл. динатрий памидронат 6 мг 60 мг. Вспомогательные вещества: маннитол, вода д/и.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, бесцветной жидкости. 1 мл 1 фл. динатрий памидронат 9 мг 90 мг. Вспомогательные вещества: маннитол, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор костной резорбции при метастазах в кости.
Фармакологическое воздействие
Памидроновая кислота считается ингибитором резорбции костной ткани, опосредуемой остеокластами. Памидроновая кислота образует стойкое соединение с кристаллами гидроксиапатита костной ткани и ингибирует растворение этих кристаллов in vitro. Считается, что и in vivo торможение резорбции костной ткани может, по крайней мере, частично, объясняться связыванием памидроновой кислоты с минеральными веществами. Памидроновая кислота тормозит поступление предшественников остеокластов в костную ткань и их последующее превращение в зрелые остеокласты, ответственные за резорбцию этой ткани.
У пациентов со злокачественными новообразованиями памидроновая кислота подавляет остеолиз и при наличии гиперкальциемии, вызванной опухолью, понижает уровни кальция и фосфора в сыворотке крови и понижает их выведение, а также выведение гидроксипролина с мочой. Препарат, уменьшая выраженность гиперкальциемии, увеличивет скорость клубочковой фильтрации, что у большинства заболевших сопровождается снижением исходно повышенной концентрации креатинина в сыворотке крови.
Памидроновая кислота имеет высокое сродство к кальцифицированным тканям, которые считаются "местом кажущейся элиминации" памидроновой кислоты. После начала инфузии концентрация памидроновой кислоты в плазме крови быстро увеличивается, а по окончании инфузии - так же быстро снижается. Кажущийся T1/2 памидроновойкислоты в плазме составляет около 0.8 ч. Поэтому равновесная концентрация памидроновой кислоты достигается при длительности инфузии более 2-3 ч.
Кумуляция памидроновой кислоты в костной ткани не ограничена объемом этой ткани, а зависит исключительно от суммарной дозировки введенного лекарства. Связывание циркулирующей памидроновой кислоты с белками плазмы крови составляет около 54% и повышается в случае превышения верхнего предела нормального значения концентрации кальция в крови.
Считается, что памидроновая кислота не подвергается биотрансформации и выводится почти исключительно почками. После в/в инфузии где-то 20-55% введенной дозировки памидроновой кислоты обнаруживается в моче в течение 72 ч в неизмененном виде. Оставшееся количество задерживается в организме на неопределенно длительное время. Выведение памидроновой кислоты с мочой двухфазно, видимые T1/2 составляют соответственно 1.6 и 27 ч.
При нарушении функции печени отмечались более высокие средние AUC (39.7%) и Cmax (28.6%). Несмотря на то, памидроновая кислота все так же быстро выводилась из плазмы. Спустя 12-36 ч после инфузии препарат в плазме не определялся. Поскольку препарат используется только 1 раз/мес, кумуляции памидроновой кислоты не происходит.
При значительных нарушениях функции почек (КК<30 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается где-то в 3 раза. Хотя скорость экскреции памидроновой кислоты снижается в зависимости от КК, общее количество памидроновой кислоты, выводимое почками, при этом значительно не меняется.
Препарат вводят в/в в виде инфузии со скоростью введения не более 1 мг/мин. У взрослых и пациентов приклонного возраста при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, перед началом применения Помегары или в ходе терапии предлогается провести регидратацию больного с помощью 0.9% раствора натрия хлорида. Суммарная дозировка Помегары, используемая в течение курса лечения, зависит от исходного уровня кальция в сыворотке крови пациента.
Суммарная дозировка Помегары может быть введена как за 1 раз, так и в виде нескольких инфузий, осуществляемых в течение 2-4 последовательных дней. Наибольшая курсовая дозировка лекарства (и для первого, и для последующих курсов лечения) составляет 90 мг. Существенное снижение концентрации кальция в сыворотке крови зачастую наблюдается через 24-48 ч после введения памидроновой кислоты, нормализация этого показателя - в течение 3 -7 дней.
Если нормализация уровня кальция в крови в пределах указанного времени не достигается, вероятно дополнительное введение лекарства. Продолжительность сохранения полученного эффекта у отдельных заболевших различна. При возобновлении гиперкальциемии проводятся повторные курсы терапии памидроновой кислоты. С увеличением числа курсов введения эффективность памидроновой кислоты может снижаться.
У пациентов с костными метастазами злокачественных опухолей, получающих химиотерапию с 3-недельными интервалами, Помегара в дозе 90 мг также может применяться с 3-недельными интервалами.
Если предположительно суммарная дозировка должна составить 210 мг, то для первого введения предлогается использовать дозу 30 мг. Данный режим дозирования (однако уже с пропуском начальной дозировки 30 мг) возможно повторять через 6 мес до достижения ремиссии заболевания или в случае обострения. Памидроновую кислоту не предлогается назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин), за исключением случаев угрожающей жизни гиперкальциемии, если потенциальная польза применения превышает риск возможных осложнений.
У пациентов с легкими (КК 61-90 мл/мин) или умеренно (КК 30-60 мл/мин) выраженными нарушениями функции почек, коррекции режима дозирования лекарства не требуется. Скорость инфузии памидроновой кислоты у таких пациентов не должна превышать 90 мг/4 ч (приблизительно 20-22 мг/ч).
Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции режима дозирования лекарства не требуется.
Правила приготовления инфузионного раствора
Содержимое флакона перед введением надлежит дополнительно развести раствором для инфузий, не содержащим кальций (в частности, 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы) до концентрации не превышающей 90 мг/250 мл.
Побочное воздействие
Побочные реакции при использовании памидроновой кислоты зачастую слабо выражены и имеют временный характер. Наиболее частыми нежелательными реакциями являются бессимптомная гипокальциемия и лихорадка (повышение температуры тела на 1-2°С), зачастую развивающиеся в первые 48 ч после инфузии лекарства. Лихорадка зачастую протекает самостоятельно и не требует лечения. Критерии оценки частоты нежелательных явлений: очень часто (≥10%), часто (от ≥1% до <10%), иногда (от ≥0.1% до <1%), редко (от ≥0.01% до <0.1%), очень редко (<0.001%), включая отдельные сообщения.
Лабораторные показатели: очень часто - гипокальциемия, гипофосфатемия; часто - гипокалиемия, гипомагниемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови; иногда - изменения функциональных печеночных проб, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови; очень редко - гиперкалиемия, гипернатриемия. Инфекции: очень редко - реактивация латентных вирусных инфекций (Herpes simplex, Herpes zoster). Местные реакции: часто - боль, покраснение, отечность, уплотнение, флебит, тромбофлебит в месте введения лекарства. Прочие: очень часто - лихорадка и гриппоподобные симптомы, иногда сопровождающиеся недомоганием, ознобом, чувством усталости и приливами; очень редко - развитие остеонекроза (в основном челюсти, зачастую после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства). Четкая причинная связь развития остеонекроза не установлена.
С осторожностью надлежит назначать препарат при нарушениях функции почек.
Клинический опыт применения памидроновой кислоты у беременных женщин отсутствует. Не надлежит использовать препарат при беременности, за исключением случаев гиперкальциемии, угрожающей жизни (данные экспериментальных исследований не выявили тератогенного действия памидроновой кислоты, а также негативного влияния в отношении репродуктивной функции и фертильности).
Использование при нарушениях функции печени
При нарушении функции печени отмечались более высокие средние AUC (39.7%) и Cmax (28.6%). Несмотря на то, памидроновая кислота все так же быстро выводилась из плазмы. Спустя 12-36 часов после инфузии препарат в плазме не определялся.
Поскольку препарат используется только 1 раз в месяц, кумуляции памидроновой кислоты не происходит. Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекции режима дозирования лекарства не требуется.
Использование при нарушениях функции почек
С осторожностью надлежит назначать препарат при нарушениях функции почек.
Использование бисфосфонатов, включая памидроновую кислоту, может привести к нарушению функции почек. Из-за риска развития клинически значимых нарушений функции почек, разовая дозировка не должна превышать 90 мг, также надлежит соблюдать рекомендованные нормы разведения и скорости введения лекарства. Зачастую памидроновая кислота в дозе 90 мг в 250 мл инфузионного раствора вводится в течение 2 ч.
У пациентов с миеломной болезнью и при гиперкальциемии, обусловленной злокачественными опухолями, дозу памидроновой кислоты, составляющую 90 мг, разводят в 500 мл инфузионного раствора и вводят в течение более 4 ч. В процессе лечения нужен мониторинг функции почек (определение сывороточных концентраций креатинина перед каждой инфузией памидроновой кислоты), концентрации электролитов, кальция и фосфора в сыворотке крови. Риск развития гипокальциемии повышен у заболевших, перенесших хирургическое вмешательство на щитовидной железе, по причине скрытого гипопаратиреоза.
У пациентов с заболеваниями сердца, особенно у пациентов приклонного возраста, введение дополнительных количеств физиологического раствора может приводить к появлению или усилению признаков сердечной недостаточности. Лихорадка (или гриппоподобный синдром) также может способствовать развитию этого осложнения. С целью снижения риска развития гипокальциемии пациентам с костной болезнью Педжета, у которых повышен риск развития дефицита кальция и витамина D, надлежит дополнительно назначать эти препараты внутрь.
Несмотря на то, что причинная связь развития остеонекроза при использовании бисфосфонатов четко не установлена при терапии памидроновой кислотой надлежит избегать стоматологических вмешательств. Памидроновую кислоту не надлежит использовать совместно с иными бисфосфонатами, поскольку последствия такого комбинированного лечения не изучались.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия лекарства, такие как сонливость и/или головокружение, могут отрицательно влиять на возможность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При превышении рекомендованных доз лекарства нужен тщательный контроль за состоянием пациента. Антидот не известен. При развитии клинических признаков гипокальциемии (парестезии, тетания, выраженное снижение АД) надлежит провести инфузию кальция глюконата.
Совместное использование памидроновой кислоты с часто применяемыми противоопухолевыми средствами не сопровождалось какими-либо значимыми взаимодействиями.
При комбинированном использовании с кальцитонином у заболевших с выраженной гиперкальциемией отмечался синергизм действия, что приводило к более быстрому снижению концентрации кальция в сыворотке крови. Необходима осторожность при одновременном назначении с иными лекарствами, обладающими нефротоксическим действием. У заболевших с миеломной болезнью при совместном использовании с толбутамидом возрастает риск развития нарушений функции почек.
Фармацевтическое взаимодействие
Памидроновая кислота может образовывать комплексы с двухвалентными катионами и поэтому ее не надлежит добавлять в растворы для в/в введения, содержащие кальций (в частности, с раствором Рингера).
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.