Капсулы продолговатые, непрозрачные, корпус кремового цвета с напечатанной дозировкой "R 75" и крышечкой светло-синего цвета с напечатанным символом компании Берингер Ингельхайм, цвет надпечатки - черный; содержимое капсул - желтоватые пеллеты.
1 капс. дабигатрана этексилата мезилат 86.48 мг, что соответствует содержанию дабигатрана этексилата 75 мг.
Вспомогательные вещества: акации камедь, винная кислота (крупнозернистая, порошок, кристаллическая), гипромеллоза, диметикон, тальк, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза).
Состав оболочки капсулы: каррагинан (E407), калия хлорид, титана диоксид (E171), индигокармин (E132), краситель солнечный закат желтый (E110), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), вода очищенная.
Состав чернил черных Colorcon S-1-27797: шеллак, бутанол, этанол денатурированный (спирт метилированный), краситель железа оксид черный (E172), изопропанол, пропиленгликоль, вода очищенная.
Капсулы продолговатые, непрозрачные, корпус кремового цвета с напечатанной дозировкой "R 110" и крышечкой светло-синего цвета с напечатанным символом компании Берингер Ингельхайм, цвет надпечатки - черный; содержимое капсул - желтоватые пеллеты.
1 капс. дабигатрана этексилата мезилат 126.83 мг, что соответствует содержанию дабигатрана этексилата 110 мг.
Вспомогательные вещества: акации камедь, винная кислота (крупнозернистая, порошок, кристаллическая), гипромеллоза, диметикон, тальк, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза).
Состав оболочки капсулы: каррагинан (E407), калия хлорид, титана диоксид (E171), индигокармин (E132), краситель солнечный закат желтый (E110), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), вода очищенная.
Состав чернил черных Colorcon S-1-27797: шеллак, бутанол, этанол денатурированный (спирт метилированный), краситель железа оксид черный (E172), изопропанол, пропиленгликоль, вода очищенная.
Фармакологическое воздействие
Антикоагулянт. Прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат считается низкомолекулярным пролекарством, не обладающим фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, превращается в дабигатран.
Дабигатран считается активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает воздействие как правило в плазме.
Так как тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызнанную тромбином агрегацию тромбоцитов.
In vivo и ex vivo в исследованиях на животных с использованием различных моделей тромбоза продемонстрирована антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь.
Выявлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (AЧТВ).
Всасывание
После приема лекарства фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением в плазме концентрации с достижением Сmax в пределах 0.5-2 ч.
После достижения Сmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный Т1/2 в среднем составляет около 14-17 ч у молодых людей и 12-14 ч у пожилых. Т1/2 не зависит от дозировки. Сmax и AUC изменяются пропорционально дозе. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но Тmax замедляется на 2 ч.
Абсолютная биодоступность дабигатрана составляет около 6.5%.
В исследовании по изучению всасывания дабигатрана этексилата через 1-3 ч после оперативного лечения продемонстрировано замедление всасывания по сравнению со здоровыми добровольцами. Выявлено плавное нарастание AUC без появления Сmax в плазме. Сmax наблюдали к 6 ч после приема или к 7-9 ч после операции. Надлежит отметить, что такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция, могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы лекарства. В другом исследовании было показано, что медленное всасывание или задержка абсорбции наблюдается зачастую только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро с достижением Сmax через 2 ч после приема.
Распределение
Установлена низкая возможность (34-35%) связывания дабигатрана с белками плазмы человека вне зависимости от концентрации лекарства. Vd дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Метаболизм и выведение
После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Основным путем метаболизма дабигатрана этексилата считается гидролиз, катализируемый эстеразами, при этом происходит его превращение в активный метаболит дабигатран.
При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только при применении высокочувствительных аналитических методов.
Метаболизм и выведение дабигатрана были изучены у здоровых добровольцев (мужчины) после однокpaтного в/в введения радиоактивно-меченного дабигатрана. Выведение лекарства происходило как правило через почки (85%) в неизмененном виде. Экскреция с калом составляла около 6% oт введенной дозировки. В течение 168 ч после введения лекарства выведение общей радиоактивности составляло 88-94% от величины применявшейся дозировки.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У добровольцев с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было в 2.7 раза больше по сравнению с исследуемыми с правильной функцией почек. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) значение AUC дабигатрана и Т1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза по сравнению с пациентами без почечной недостаточности.
По сравнению с молодыми людьми, у пожилых пациентов значение AUC и Сmax возрастало соответственно на 40-60% и 25%. В популяционных исследованиях фармакокинетики с участием пожилых пациентов до 88 лет установлено, что при повторных приемах дабигатрана возрастало его содержание и организме. Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина.
У 12 пациентов с умеренным нарушением печеночной функции (класс В по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений в содержании дабигатрана по сравнению с контролем.
В популяционных фармакокинетических исследованиях оценивали параметры фармакокинетики у пациентов с массой тела от 48 до 120 кг. Масса тела оказывала незначительное воздействие на плазменный клиренс дабигатрана. Его содержание в организме было выше у пациентов с низкой массой тела. У пациентов с массой тела более 120 кг отмечено снижение эффективности лекарства где-то на 20%, а при массе тела 48 кг повышение где-то на 25% по сравнению с пациентами со средней массой тела.
В клинических исследованиях 3 фазы не было выявлено различий в эффективности и безопасности Прадакса® у мужчин и женщин. У женщин воздействие лекарства было на 40-50% выше, чем у мужчин, но изменения дозировки при этом не требуется.
При сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана у европейцев и японцев после однократного и повторного приема лекарства в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых изменений. Фармакокинетические исследования у лиц негроидной расы не проводились.
Показания к применению лекарства
Препарат прописывают внутрь.
Взрослым для предупреждения венозных тромбоэмболии (ВТ) у заболевших после ортопедических операции рекомендованная дозировка составляет 220 мг/ однократно (2 капс. по 110 мг).
У заболевших с умеренным нарушением функции почек повышен риск развития кровотечения, рекомендованная дозировка составляет 150 мг однократно (2 капс. по 75 мг).
Для предупреждения ВТ после эндопротезирования коленного сустава лечение надлежит начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема дозировки 110 мг с последующим увеличением дозировки до 220 мг/ однократно в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение надлежит отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию надлежит начинать с дозировки 220 мг однократно.
Для предупреждения ВТ после эндопротезирования тазобедренного сустава лечение надлежит начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема дозировки 110 мг с последующим увеличением дозировки до 220 мг/ однократно в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение надлежит отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию надлежит начинать с дозировки 220 мг однократно.
Больные с тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) или с заболеваниями печени, способными оказать воздействие на выживаемость, или с увеличением более чем в 2 раза ВГН печеночных ферментов исключались из клинических исследований. В связи с этим, применение Прадаксы у данной категории заболевших не предлогается.
После в/в введения 85% дабигатрана выводится через почки. У заболевших с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) существует высокий риск развития кровотечения. У таких заболевших дозу надлежит понизить до 150 мг/
Клиренс креатинина определяют по формуле Кокрофта:
Для мужчин
КК (мл/мин)=(140-возраст) Х масса тела (кг)/72 х креатинин сыворотки (мг/дл)
Для женщин 0.85 х значения КК для мужчин.
Нет данных по использованию лекарства у заболевших с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин). Применение лекарства Прадакса® у данной категории пациентов не рекомендовано.
Дабигатран выводится при диализе. Клинических исследований у таких заболевших не проводилось.
Опыт применения у пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет ограничен. Рекомендуемая дозировка составляет 150 мг/ однократно. При проведении фармакокинетических исследований у пожилых заболевших, у которых с возрастом наблюдается снижение функции почек, было установлено повышение содержания лекарства в организме. Дозу лекарства надлежит рассчитывать так же, как и для пациентов с нарушением функции почек.
Переход от лечения дабигатраном этексилатом к парентеральному введению антикоагулянтов надлежит проводить через 24 ч после введения последней дозировки Прадаксы.
Переход от парентерального введения антикоагулянтов на Прадаксу: нет данных, поэтому не предлогается начинать терапию Прадаксой до планового введения очередной дозировки парентерального антикоагулянта.
Правила использования лекарства
Капсулы надлежит запивать водой, принимать во время еды или до еды.
Побочное воздействие
В контролируемых исследованиях часть пациентов получали препарат по 150-220 мг/, часть - менее 150 мг/, часть - более 220 мг.
Возможны кровотечения любой локализации. Обширные кровотечения встречаются редко. Развитие нежелательных реакций было сходным с реакциями в случае применения эноксапарина натрия.
Местные реакции: кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.
Осложнения, связанные с проведением процедур и хирургических вмешательств: кровянистое отделяемое из раны, гематома после процедур, кровотечения после процедур, послеоперационная анемия, посттравматическая гематома, кровянистое отделяемое после процедур, кровотечения из места разреза, дренаж после процедуры, дренаж раны.
Частота наблюдавшихся нежелательных реакций при приеме дабигатрана этексилата не выходила за диапазон частоты нежелательных реакций, развивающихся при применении эноксипарина натрия.
Противопоказания к применению лекарства
В экспериментальных исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Клинических данных о применении дабигатрана этексилата при беременности не есть. Потенциальный риск для человека не известен.
Женщинам репродуктивного возраста надлежит избегать беременности при лечении Прадаксой. При беременности применение дабигатрана этексилата не предлогается, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.
В случае применения дабигатрана этексилата кормление грудью должно быть прекращено. Клинических данных о применении лекарства в период грудного вскармливания не есть.
Применение при нарушениях функции печени
Больным с тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) или с заболеваниями печени, способными оказать воздействие на выживаемость, или с увеличением более чем в 2 раза ВГН печеночных ферментов исключались из клинических исследований. В связи с этим, применение Прадаксы у этих заболевших не предлогается.
Применение при нарушениях функции почек
После в/в введения 85% дабигатрана выводится через почки У заболевших с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) существует высокий риск развития кровотечения. У таких заболевших дозу надлежит понизить до 150 мг/
Клиренс креатинина может быть выявлен с помощью формулы Кокрофта-Голта:
< 140 - возраст (в годах)) х масса тела (кг)
Клиренс креатинина (мл/мин)
Мужчины 72 х сывороточный креатинин (мг/100 мл)
0.85 х (140 - возраст (в годах)) х масса тела (кг)
Клиренс креатинина (мл/мин)
Женщины 72 х сывороточный креатинин (мг/100 мл).
Нет данных по использованию лекарства у заболевших с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин). Применение лекарства Прадакса у данной категории пациентов не рекомендовано.
Дабигатран выводится при диализе. Клинических исследовании у таких заболевших не проводилось.
Нефракционированный гепарин может быть применен с целью сохранения функционирования центрального венозного или артериального катетера.
Не надлежит одновременно использовать с препаратом Прадакса® нефракционированные гепарины или его производные, низкокомолекулярные гепарины, фондапаринукс натрия, дезирудин, тромболитические средства, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIа, клопидогрел, тиклопидин, декстран, сульфинпиразон и антагонисты витамина К.
Совместное применение Прадаксы в рекомендуемых для лечения тромбоза глубоких вен дозах и ацетилсалициловой кислоты в дозах 75-320 мг увеличивет риск развития кровотечения. Данные, свидетельствующие о возрастании риска кровотечения, связанного с дабигатраном при приеме Прадаксы в рекомендуемой дозе, больными, получающими небольшие дозировки ацетилсалициловой кислоты с целью предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний, отсутствуют. Но, имеющаяся информация ограничена, поэтому при совместном применении ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе и Прадаксы нужно контролировать состояние пациентов с целью своевременной диагностики кровотечения.
Тщательное наблюдение (за симптомами кровотечения или анемии) надлежит проводить в случаях, при которых вероятно повышение риска развития геморрагических осложнений:
Назначение в течение короткого времени НПВС при совместном применении с Прадаксой с цепью анальгезии после операции не увеличивет риска развития кровотечения. Имеются ограниченные данные относительно систематического приема НПВС с Т1/2 менее чем 12 ч в сочетании с Прадаксой, подтверждения о повышении риска кровотечения отсутствуют.
При проведении фармакокинетических исследований показано, что у пациентов со снижением функции почек, в т.ч. связанным с возрастом, отмечалось увеличение эффективности лекарства. У заболевших с умеренно сниженной функцией почек (КК 30-50 мл/мин) предлогается снижать суточную дозу до 150 мг/ Прадакса противопоказана больным с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин). При развитии острой почечной недостаточности прием лекарства надлежит прекратить.
В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу Прадаксы надлежит принимать не раньше чем через 2 ч после удаления катетера. Таких заболевших нужно наблюдать с целью возможного выявления неврологических симптомов.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Влияния дабигатрана этексилата на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не изучалось.
Не существует антидота к дабигатрану этексилату или к дабигатрану.
Применение доз лекарства, превышающих рекомендованные, приводит к повышению риска кровотечения. В случае развития кровотечения лечение должно быть приостановлено для выяснения причин кровотечения. Учитывая основной путь выведения дабигатрана через почки, предлогается обеспечить адекватный диурез. При необходимости возможен хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы.
Дабигатран удаляется при диализе, но клинический опыт применения этого метода отсутствует.
Совместное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или процессы коагуляции, включая антагонисты витамина К, может значительно увеличить риск развития кровотечения.
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием системы цитохрома Р450 и не влияют in vitro на ферменты цитохрома Р450 у человека. Поэтому при совместном применении с Прадаксой взаимодействия лекарственных средств не ожидается.
При совместном применении с аторвастатином взаимодействие не замечено.
При совместном применении фармакокинетика диклофенака и дабигатрана этексилата не изменяется, что свидетельствует о незначительном взаимодействии. Применение в течение короткого времени НПВС для снижения боли после операции не повышало риска появления кровотечения.
Есть ограниченный опыт применения Прадаксы в сочетании с длительным систематическим приемом НПВС, в связи с чем требуется тщательный контроль за состоянием пациентов.
Фармакокинетического взаимодействия с дигоксином не выявлено.
В клинических исследованиях не выявлено влияния комбинации пантопразола или других ингибиторов протонового насоса и Прадаксы на развитие кровотечения или фармакологических эффектов.
При совместном применении с ранитидином степень всасывания дабигатрана не изменяется.
При совместном применении Прадаксы и амиодарона скорость и степень всасывания последнего и образование его активного метаболита дезэтиламиодарона не изменяется. AUC и Сmax возрастает на 60% и 50% соответственно. При совместном применении дабигатрана этексилата и амиодарона нужно понизить дозу Прадаксы до 150 мг/ В связи с длительным Т1/2 амиодарона потенциальное взаимодействие препаратов может сохраняться в течении нескольких недель после отмены приема амиодарона.
Надлежит соблюдать осторожность при совместном применении Прадаксы с активными ингибиторами Р-гликопротеинами (верапамил, кларитромицин).
Многократное введение верапамила в течение нескольких дней приводило к повышению концентрации дабигатрана на 50-60%. Этот результат может быть снижен при назначении дабигатрана как минимум за 2 ч до приема верапамила.
Одновременный прием Прадаксы с хинидином противопоказан.
Потенциальные индукторы, такие как рифампицин и экстракт травы зверобоя, могут уменьшать результат дабигатрана. Надлежит соблюдать осторожность при совместном применении дабигатрана с подобными лекарствами.
При совместном применении дабигатрана с антацидами и средствами, угнетающими желудочную секрецию, изменения дозировки дабигатрана не требуется.
Не обнаружено взаимодействия дабигатрана с опиоидными анальгетиками, диуретиками, парацетамолом, НПВС (в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2), ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы, лекарствами, снижающими уровень холестерина/триглицеридов (не относящиеся к статинам), блокаторами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, прокинетиками, производными бензодиазепина.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат во флаконах надлежит хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.
Флакон надлежит хранить плотно укупоренным, для защиты от влаги. После вскрытия флакона препарат должен быть использован в течение 30 дней.
Препарат в блистерах надлежит хранить в недоступном для детей, сухом месте, при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.