Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, овальные, с надписью "300 MG" на одной стороне и "ТМС114" - на другой. 1 таб. дарунавира этанолат 325.23 мг, что соответствует содержанию дарунавира 300 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат, поливиниловый спирт частично гидролизованный, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель солнечный закат желтый (Е110).
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат, ингибитор протеазы ВИЧ 1 типа ( ВИЧ -1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag - Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предупреждая образование полноценных вирусных частиц. Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ -1 (КD 4.5 х 10-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.
Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Всасывание
После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax дарунавира в плазме в присутствии низкой дозировки ритонавира достигается через 2.5-4.0 ч. Абсолютная биодоступность дарунавира при приеме внутрь в однократной дозе 800 мг составила около 37% и увеличивалась где-то до 82% в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза/сут). Общий фармакокинетический результат ритонавира состоял в где-то 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг 2 раза/сут).
При приеме до еды относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозировки ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды.
Следовательно, таблетки Презиста надлежит принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие возможно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с α1-кислым гликопротеина плазмы и, тем самым, увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.
Распределение
Связывание дарунавира с белками плазмы (в основном с α1-кислым гликопротеином) составляет около 95%.
Метаболизм
Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450, почти исключительно изоферментом CYP3А4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A в печени и, тем самым, значительно увеличивет концентрацию дарунавира в плазме. В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается в основном окислительному метаболизму.
Обследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность которых в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.
Выведение
После одного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79.5% и 13.9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41.2% и 7.7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный T1/2 дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после в/в введения в дозе 150 мг составил 32.8 л/ч без ритонавира и 5.91 л/ч в присутствии низкой дозировки ритонавира.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Исследования фармакокинетики дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей еще не завершены, и поэтому в настоящее время имеющихся данных недостаточно для рекомендации той или иной дозировки. Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше. Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16.8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не считается клинически значимым. Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7.7% принятой дозировки дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде.
У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20). Дарунавир метаболизируется и выводится в основном печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.
Препарат принимают внутрь. Препарат Презиста всегда надлежит назначать в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг в роли средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с иными антиретровирусными лекарствами.
Для взрослых рекомендуемая дозировка Презисты составляет 600 мг 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг 2 раза/сут) используют с целью оптимизации фармакокинетики дарунавира.
Маловероятно, что дальнейшее повышение дозировки дарунавира или ритонавира может вызывать дополнительное клинически значимое усиление противовирусной активности. В настоящее время нет данных о применении комбинации Презиста/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены.
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации Презиста/ритонавир не требуется.
Побочное воздействие
Частота определения побочных эффектов: очень часто (>10%), часто (>1%, <10%), иногда (> 0.1% и <1%). При расчете частоты учитывали побочные эффекты по меньшей мере средней тяжести (2 степени и более), которые имели возможную причинную связь с лечением комбинацией Презиста/ритонавир.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.
Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ. Пациентов с ВИЧ-инфекцией предлогается в рутинном порядке периодически обследовать на наличие инфекции вирусами гепатита.
С осторожностью использовать у пациентов с нарушениями функции печени, при аллергии на сульфонамиды.
Адекватных и строго контролируемых клининических исследований безопасности применения дарунавира при беременности не проводилось. Комбинацию препаратов Презиста/ритонавир возможно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли дарунавир с грудным молоком у человека. Учитывая способность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат Презиста, должны воздерживаться от грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено наличия у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильносгь. Исследования на крысах показали, что дарунавир выделяется с грудным молоком.
Использование при нарушениях функции печени
В настоящее время нет данных о применении комбинации Презиста/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому конкретные рекомендации по режиму дозирования для этой категории пациентов не определены. Данную комбинацию надлежит использовать с осторожностью.
Использование при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек коррекции доз комбинации Презиста/ритонавир не требуется.
Пациентов нужно проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам надлежит разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для рекомендации дозировки Презиста/ритонавир взрослым пациентам, которые раньше не получали антиретровирусную терапию, и детям.
Информация о лечении комбинацией
Презиста/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, нужно использовать и при лечении таких пациентов препаратом Презиста, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила где-то 37% и увеличилась где-то до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут. Суммарный результат улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира ритонавиром выразился где-то в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозировки этого лекарства (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза/сут.
Таким образом, препарат Презиста нужно принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира с целью оптимизации фармакокинетики. Повышение указанной дозировки ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не предлогается повышать. Таблетки Презиста содержат желтый краситель "солнечный закат" (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции. Дарунавир содержит сульфонамидную группу.
По сводным клиническим данным, при приеме Презисты были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях отмечалась лихорадка и подъем уровня печеночных трансаминаз.
При возникновении сыпи тяжелого течения, прием Презисты нужно прекратить. Пациенты с заболеваниями печени Дарунавир и ритонавир метаболизируются и элиминируются в основном печенью, поэтому у пациентов с нарушениями функции печени могут повышаться концентрации этих препаратов в плазме. В настоящее время нет данных о применении комбинации Презиста/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации о дозах.
У пациентов с нарушениями функции печени комбинацию Презиста/ритонавир надлежит использовать с осторожностью. У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому нужно проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией Презиста/ритонавир надлежит приостановить или полностью отменить.
Пациенты с заболеваниями почек Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма. Больные гемофилией Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы.
Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, но механизм такой связи не установлен. Заболевших гемофилией, получающих комбинацию Презиста/ритонавир, надлежит проинформировать о возможности усиления кровотечений. Гипергликемия
У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже имеющегося сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имелись сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения лекарствами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.
Перераспределение жира и метаболические нарушения Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Увеличенный риск появления липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными лекарствами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями.
При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, нужно обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Предлогается определение содержания липидов и глюкозы крови до еды. Нарушения липидного метаболизма нужно лечить соответствующими лекарствами.
Синдром иммунной реактивации У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптомов. Зачастую такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В роли примеров возможно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Нужно определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.
Данные об острой передозировке при приеме лекарства Презиста в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено. Лечение: специфический антидот неизвестен.
При передозировке надлежит проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения невсосавшегося лекарства показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах.
Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное использование комбинации Презиста/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочных эффектов. Комбинацию Презиста/ритонавир не надлежит использовать одновременно с лекарствами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (малый терапевтический индекс).
К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид и алкалоиды спорыньи (в частности, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин). Одновременное использование с иными антиретровирусными лекарствами Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин Диданозин предлогается использовать до еды, и поэтому его возможно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации Презиста/ритонавир, которую принимают во время еды.
Тенофовир
Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат - 300 мг/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не считается клинически значимым.
При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме.
При одновременном применении комбинации Презиста/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется. Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, зальцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) выводятся в основном почками, поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз
Было проведено обследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) и эфавирезом (600 мг 1 раз/сут). В присутствии зфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%.
С другой стороны, концентрация эфавиренза в плазме крови увеличилась на 21% при его одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не считается клинически значимым, поэтому Презиста/ритонавир и эфавиренз возможно использовать одновременно без коррекции доз препаратов.
Невирапин
Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и невирапином (200 мг 2 раза/сут) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина.
Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарупавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин возможно использовать одновременно без изменения их доз.
Ингибиторы протеазы
Ритонавир
В целом результат оптимизации фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились где-то в 14 раз после приема одной дозировки дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза/сут.
Следовательно, препарат Презиста нужно использовать в комбинации со 100 мг ритонавира с целью улучшения фармакокинетических характеристик дарунавира. Комбинация лопинавир/ритонавир Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозировки ритонавира 100 мг) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 53%.
В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19%, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37%. Не предлогается использовать комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с Презистой независимо от приема небольшой дополнительной дозировки ритонавира.
Саквинавир
Обследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза/сут), саквинавира (1000 мг 2 раза/сут) и ритонавира (100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не предлогается использовать саквинавир одновременно с Презистой независимо от использования небольшой дополнительной дозировки ритонавира.
Атазанавир
Обследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и атазанавиром (300 мг 1 раз/сут) продемонстрировало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир возможно использовать одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Индинавир
В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и индинавиром (800 мг 2 раза/сут) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира. В присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%.
При применении в сочетании с комбинацией Презиста/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, возможно снижать с 800 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут.
Другие ингибиторы протеазы
До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией Презиста/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не предлогается использовать одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир. Одновременное использование с иными лекарствами Рифампицин считается сильным индуктором изоферментов системы цитохрома P450.
Комбинацию Презиста/ритонавир запрещено использовать одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях вероятно заметное снижение концентрации дарунавира в плазме. Вследствие этого вероятно исчезновение терапевтического эффекта лекарства Презиста. Комбинацию Презиста/ритонавир запрещено использовать одновременно с лекарствами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), т.к. это может сопровождаться заметным снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие этого вероятно исчезновение терапевтического эффекта лекарства Презиста. Антиаритмические средства (бепридил, лидокаин для системного применения, хинидин, амиодарон).
Комбинация Презиста/ритонавир может увеличивать концентрации в плазме бепридила, лидокаина (при системном введении), хинидина и амиодарона, т.к. в их метаболизме большую роль играет изофермент CYP3A4. Данные антиаритмики имеют малую терапевтическую широту, поэтому при одновременном применении комбинации Презиста/ритонавир вероятно усиление или пролонгирование терапевтических и побочных эффектов антиаритмиков. Комбинированную терапию перечисленными средствами предлогается проводить с осторожностью и, по возможности, под контролем концентраций в плазме крови.
Антикоагулянты
Комбинация Презиста/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме.
При одновременном применении варфарина и этой комбинации предлогается проводить мониторинг МНО. Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин).
Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов системы цитохрома P450. Комбинацию Презиста/ритонавир не предлогается использовать в сочетании с указанными лекарствами, поскольку это может вызывать клинически значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов
Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (в частности, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией Презиста/ритонавир.
В таких ситуациях нужно внимательно следить за состоянием пациентов.
Кларитромицин
Обследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) и кларитромицином (500 мг 2 раза/сут) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек предлогается снижать дозу кларитромицина.
Дексаметазон
Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, понижает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Предлогается соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.
Флутиказона пропионат
При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации Презиста/ритонавир вероятно повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. Целесообразно использовать препараты, альтернативные флутиказона пропионату, особенно при длительной терапии. Препараты из группы статинов В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут значительно увеличиваться при применении одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир.
Учитывая это, не предлогается использовать комбинацию Презиста/ритонавир одновременно с симвастатином или ловастатином из-за повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Обследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз/сут).
При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир предлогается начинать с дозировки аторвастатина 10 мг 1 раз/сут. Далее возможно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический результат терапии. Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза/сут) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозировки этого лекарства (40 мг) где-то на 80%, но только у части пациентов. В настоящее время клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. До получения дополнительной информации об этом взаимодействии и его механизмах не предлогается использовать правастатин одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир. Антагонисты гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторы протонового насоса.
Использование омепразола (20 мг 1 раз/сут) или ранитидиниа (150 мг 2 раза/сут) одновременно с комбинацией дарунанир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/ сут) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая это, комбинацию Презиста/ритонавир возможно использовать одновременно с антагонистами гистаминовых H2-рецепторов и ингибиторами протонового насоса без изменения дозировки любого из указанных препаратов.
Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)
Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир. В этих ситуациях предлогается контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме. Кетоконазол, итраконазол и вориконазол Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное использование кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме.
С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола, итраконазола и вориконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза/сут) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно.
При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная дозировка последних не должна превышать 200 мг. В метаболизме вориконазола помимо CYP3A4 участвуют и другие ферменты, но, несмотря на то, при применении вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир надлежит учитывать способность повышения концентрации этого лекарства в плазме.
Метадон
В случае применения метадона одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир нужно проводить мониторинг состояния пациентов для выявления синдрома отмены, свойственного опиатам, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона и понижает его концентрацию в плазме. В таких ситуациях возможно повышать дозировки метадона, исходя из его терапевтического эффекта. Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства Концентрация этинилэстрадиола в плазме может снижаться в результате индукции его метаболизма ритонавиром.
При применении эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир надлежит использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции. Ингибиторы ФДЭ типа 5 В одном из исследований изучали концентрации сильденафила после приема одной дозировки этого лекарства (100 мг), а также после приема 25 мг сильденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут). Концентрации сильденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Надлежит соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов ФДЭ типа 5 и комбинации Презиста/ритонавир.
При необходимости применения Презисты и ритонавира одновременно с сильденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая дозировка сильденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая дозировка варденафила не должна быть более 2.5 мг в течение 72 ч, а разовая дозировка тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.
Рифабутин
Рифабутин считается индуктором и субстратом изоферментов системы цитохрома P450. Предполагается, что использование рифабутина одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир должно вызывать повышение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира. В случае необходимости использовать рифабутин одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир предлогается принимать рифабутин в дозе 150 мг 1 раз в двое суток.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Обследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз/сут) или сертралином (50 мг 1 раз/сут) и комбинацией Презиста/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут) показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина.
С другой стороны, в присутствии комбинации Презиста/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49% и 39% соответственно. При необходимости одновременного применения с комбинацией Презиста/ритонавир, нужно тщательно подбирать дозировки селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, на основании клинической оценки антидепрессивного действия.
Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией Презиста/ритонавир, нужно внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30°С. Срок годности – 2 года.