Капсулы твердые желатиновые, корпус и крышечка капсул непрозрачные, светло-желтого цвета с надпечаткой красного цвета "0,5 mg" - на крышечке и "[f]607" - на корпусе; содержимое капсул - белый порошок. 1 капс. такролимус 500 мкг. Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат. Состав капсулы: титана диоксид, железа оксид желтый, вода очищенная, желатин.
Капсулы твердые желатиновые, корпус и крышечка капсул непрозрачные, белого цвета с надпечаткой красного цвета "1 mg" - на крышечке и "[f]617" - на корпусе; содержимое капсул - белый порошок. 1 капс. такролимус 1 мг. Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат. Состав капсулы: титана диоксид, вода очищенная, желатин.
Капсулы твердые желатиновые, корпус и крышечка капсул непрозрачные, серовато-красного цвета с надпечаткой белого цвета "5 mg" - на крышечке и "[f]657" - на корпусе; содержимое капсул - белый порошок. 1 капс. такролимус 5 мг. Вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат. Состав капсулы: титана диоксид, железа оксид красный, вода очищенная, желатин.
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения в виде прозрачного, бесцветного раствора. 1 мл такролимус 5 мг. Вспомогательные вещества: масло касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом (НСО-60) - 200 мг, спирт безводный - 638 мг.
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат.
Фармакологическое воздействие
Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию лекарства. Комплекс РКВР 12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предупреждая, таким образом, транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают за отторжение трансплантата, уменьшает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Всасывание
После приема внутрь такролимус абсорбируется из ЖКТ; как правило - в верхнем отделе. Cmax такролимуса в крови достигается где-то через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. После приема внутрь в дозе из расчета 0.30 мг/кг/сут у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесное состояние устанавливалось в течение 3 дней. После приема пищи с умеренным содержанием жиров у пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность снижалась при приеме лекарства, а также отмечалось уменьшение AUC (27%), Cmax (50%) и увеличение Тmax (173%) в цельной крови. При одновременном применении лекарства с пищей снижалась скорость и степень абсорбции. Выделение желчи не влияет на абсорбцию. Наблюдается сильная корреляция между AUC и величиной Cssmin в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг Cmin в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия лекарства.
Распределение
Распределение такролимуса после в/в введения лекарства считается двухфазным. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение величины концентрации в цельной крови и концентрации в плазме составляет где-то 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени (>98.8%) связывается с белками, как правило, с сывороточным альбумином и α1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный Vd (на основе концентрации в плазме) составляет где-то 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови составляет в среднем 47.6 л.
Метаболизм
При применении моделей in vitro выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью. Такролимус в значительной степени метаболизируется изоферментом CYP3A4.
Выведение
Такролимус считается препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям лекарства в цельной крови, составило 2.25 л/ч.
У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4.1 л/ч и 6.7 л/ч соответственно.
У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса где-то в 2 раза выше, чем у взрослых заболевших с трансплантатом печени. T1/2 такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение T1/2 из цельной крови составляет где-то 43 ч.
У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени T1/2 составляет в среднем 11.7 ч и 12.4 ч соответственно, по сравнению с 15.6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки. Выводится как правило с желчью. После в/в введения и приема внутрь такролимуса, меченного изотопом 14С, большинство радиоактивно-меченного лекарства выводилось с калом; где-то 2% - с мочой; при этом в неизмененном виде выводится менее 1%, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется в организме.
Препарат возможно использовать как перорально, так и в/в. Если потребуется, содержимое капсул возможно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Режим дозирования лекарства нужно корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней лекарства в крови больного. При пероральном применении предлогается разделить суточную пероральную дозу лекарства на два приема (в частности, утром и вечером). Капсулы надлежит принимать срочно после извлечения их из блистерной упаковки, запивая жидкостью (предпочтительно водой).
Для достижения максимальной абсорбции капсулы надлежит принимать на пустой желудок (до еды) или как минимум за 1 ч до или 2-3 ч после приема пищи. Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию лекарства у пациентов с трансплантатом почки.
При в/в введении концентрат для в/в инфузии надлежит использовать только после разведения его соответствующим растворителем. Концентрат не надлежит вводить неразведенным: его нужно развести 5% раствором декстрозы или физиологическим раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах.
Не надлежит использовать флаконы и инфузионные системы, содержащие поливинилхлорид. Надлежит использовать только прозрачные и бесцветные растворы. Не предлогается струйное введение лекарства. Концентрация готового раствора для инфузий должна варьировать в пределах 0.004-0.100 мг/мл; а общий объем инфузиионного раствора, вводимого за 24 ч, должен колебаться в пределах 20-500 мл. Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор нужно сразу же выбросить для того, чтобы избежать его загрязнения (контаминации).
Трансплантация печени
Для проведения первичной иммуносупрессии у взрослых пероральную терапию нужно начинать с дозировки из расчета 0.10–0.20 мг/кг/сут, разделив эту дозу на два приема (в частности, утром и вечером).
Использование лекарства надлежит начать где-то через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию нужно начать с дозировки из расчета 0.01-0.05 мг/кг/сут в виде в/в 24-часовой инфузии. Для проведения первичной иммуносупрессии у детей начальная дозировка лекарства для пероральной терапии составляет 0.30 мг/кг/сут в 2 приема (в частности, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, надлежит начать в/в терапию с дозировки 0.05 мг/кг/сут в виде в/в 24-часовой инфузии.
При проведении поддерживающей терапии у взрослых и детей дозировки Прографа зачастую снижаются. В некоторых случаях возможно отменить другие препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в роли базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать коррекции дозировки лекарства.
Для достижения сходных уровней лекарства в крови детям зачастую требуются дозировки (в пересчете на массу тела) в 1.5-2 раза выше чем дозировки для взрослых. Для лечения отторжения у взрослых и детей нужно использование Прографа в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией ГКС и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.
При появлении признаков токсичности может потребоваться снижение дозировки Прографа.
Трансплантация почки
Для проведения первичной иммуносупрессии у взрослых начальная дозировка для пероральной терапии составляет 0.30 мг/кг/сут за 2 приема (в частности, утром и вечером). Терапию препаратом надлежит начать где-то в течение 24 ч после завершения операции.
Пациентам, получающим индукционную терапию антителами, предлогается начать пероральное использование лекарства с дозировки 0.20 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема (в частности, утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в терапию нужно начать с дозировки 0.05-0.10 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде в/в 24-часовой инфузии.
Для проведения первичной иммуносупрессии у детей до проведения операции препарат внутрь прописывают в дозе 0.15 мг/кг/сут. После операции надлежит проводить в/в терапию препаратом в дозировке 0.075–0.100 мг/кг/сут в виде инфузии в течение 24 ч, пока пациент не сможет перейти на прием препарат внутрь. После этого нужно назначить пероральную терапию препаратом в начальной дозе 0.30 мг/кг/сут, разделив на 2 приема. При проведении поддерживающей терапии у взрослых и детей дозировки Прографа зачастую снижаются. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в роли базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать коррекции дозировки лекарства.
Принцип дозирования лекарства должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости лекарства у каждого пациента индивидуально. Если клинические признаки отторжения очевидны, нужно рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии. Для достижения сходных уровней лекарства в крови детям зачастую требуются дозировки (в пересчете на массу тела) в 1.5-2 раза выше, чем для взрослых.
Для лечения реакции отторжения взрослым и детям проводилось повышение доз Прографа, назначалась дополнительная терапия ГКС и короткие курсы введения моно/поликлональных антител.
При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозировки Прографа.
Трансплантация сердца
При проведении первоначальной терапии отторжения дозировка лекарства для перорального применения составляет 0.30 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема (в частности, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, надлежит начать в/в терапию с дозировки 0.05 мг/кг/сут в виде 24-часовой инфузии.
Коррекция дозировки лекарства в особых клинических случаях
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозировки для того, чтобы поддерживать минимальный уровень лекарства в рекомендуемых пределах. Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозировки лекарства, т.к. фармакокинетические параметры такролимуса не меняются в зависимости от функции почек. Но в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия предлогается тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и диурез).
В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозировки лекарства у лиц приклонного возраста. При переводе пациента с терапии циклоспорином надлежит соблюдать осторожность и учитывать, что сопутствующее использование циклоспорина и Прографа может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Лечение Прографом надлежит начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента.
Использование лекарства надлежит отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. Практически это означает, что лечение Прографом начинается через 12-24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию надлежит начинать с дозировки для приема внутрь, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии с учетом типа аллотрансплантата (как у взрослых, так и у детей). После перевода пациента нужно продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с способностью нарушений клиренса циклоспорина.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации лекарства в цельной в крови
В раннем послеоперационном периоде надлежит контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови.
При пероральном применении для определения минимальных уровней такролимуса в крови нужно получить образцы крови через 12 ч после приема лекарства, непосредственно до применения следующей дозировки. Частота контроля уровня лекарства в крови должна зависеть от клинических потребностей.
Т.к. Програф считается препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней лекарства в крови станут очевидными. Минимальные уровни лекарства в крови надлежит контролировать где-то 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии.
Также нужно контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозировки лекарства, изменения режима иммунодепрессивной терапии, после совместного применения с лекарствами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что возможно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.
В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода минимальные уровни лекарства в цельной крови зачастую колебались в пределах 5-20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10-20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрации лекарства в крови должны быть 5-15 нг/мл как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.
Побочное воздействие
При описании побочных эффектов использованы следующие критерии оценки частоты встречаемости: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); иногда (>1/1000, <1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000, в т.ч. в единичных случаях).
Новообразования: пациенты, получающие иммунодепрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей.
При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в т.ч. развитие вирус Эпштейн-Барр (EBV)-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
У заболевших, которых перевели на терапию Прографом, такое осложнение может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного лекарства. Пациентам, которых перевели на терапию Прографом, запрещено сопутствующее использование антилимфоцитарной терапии.
У очень маленьких EBV-cepoнегативных детей (в возрасте до 2 лет) отмечен увеличенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (у этой группы заболевших до начала применения Прографа нужно серологическое определение EBV ). Инфекции: у пациентов, получающих такролимус (как и при применении других иммунодепрессантов), повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) и вероятно ухудшение течения раньше диагностированных инфекционных заболеваний.
В нечастых случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми и развивались как правило у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендуемые максимальные уровни.
Иными факторами, которые повышают риск развития таких клинических состояний, являлись раньше существовавшее заболевание сердца, использование ГКС, артериальная гипертензия, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки. Многие из нежелательных побочных эффектов обратимы и/или уменьшаются при снижении дозировки. При пероральном применении частота развития нежелательных лекарственных реакций ниже, чем при в/в введении.
Програф не надлежит назначать при беременности, т.к. безопасность применения не установлена, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. Результаты доклинических исследований и клинических испытаний показывают, что препарат может проникать через плаценту. При необходимости назначения лекарства в период лактации надлежит прекратить грудное вскармливание, т.к. запрещено исключить нежелательное воздействие на ребенка. Результаты доклинических исследований и клинических испытаний показывают, что такролимус выделяется с грудным молоком.
Использование при нарушениях функции печени
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозировки для того, чтобы поддерживать минимальный уровень лекарства в рекомендуемых пределах.
Использование при нарушениях функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозировки лекарства, т.к. фармакокинетические параметры такролимуса не меняется в зависимости от функции почек. Но в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия предлогается тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и диурез).
Отмечено, что грейпфрутовый сок увеличивет уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.
Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки лекарства, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и активности АЛТ. Лечение: специфического антидота нет. Проводят стандартные мероприятии и при необходимости симптоматическую терапию.
В связи с высокой молекулярной массой, плохой растворимостью в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет полезен. У отдельных пациентов с очень высокими уровнями лекарства в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, понижая токсические концентрации такролимуса. В случаях развития интоксикации после перорального приема лекарства может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).
Фармакокинетическое взаимодействие Такролимус в значительной степени метаболизируется CYP3A4. Одновременное использование лекарственных или растительных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и, таким образом, понизить или увеличить уровни такролимуса в крови. Такролимус оказывает значительное воздействие на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP3A4 (в частности, кортизон, тестостерон).
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Надлежит учесть возможные взаимодействия с иными лекарствами, которые обладают высокой аффинностью к белкам крови (в частности, НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).
Фармакодинамическое взаимодействие
Сопутствующее использование такролимуса с лекарствами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может увеличить уровень токсичности (в частности, аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).
Использование такролимуса может привести к гиперкалиемии или усилить раньше существующую гиперкалиемию, поэтому надлежит избегать приема калийсодержащих препаратов или применения калийсберегающих диуретиков (в частности, амилорид, триамтерен, или спиронолактон). При проведении вакцинации на фоне применения такролимуса надлежит учитывать возможное снижение эффективности вакцин, а также избегать введения живых аттенуированных вакцин.
Клинически значимые взаимодействия
Следующие взаимодействия такролимуса с лекарствами сопутствующей терапии наблюдались при клиническом применении. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, помеченные звездочкой (*), потребуют изменения дозировки такролимуса почти у всех пациентов. Другие препараты, перечисленные ниже, могут потребовать корректировки дозировки в отдельных случаях.
Следующие препараты ингибируют CYP3A4: кетоконазол, флуконазол, итраконазол, клотримазол, вориконазол; нифедипин, никардипин, эритромицин, кларитромицин, джозамицин; ингибиторы ВИЧ протеаз, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем), нефазодон. При этом было показано, что они повышают уровни такролимуса в крови.
Следующие препараты индуцируют CYP3A4: рифампицин (рифампин), фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный. При этом было показано, что они снижают уровни такролимуса в крови. Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.
Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови. Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения амфотерицина В, ибупрофена совместно с такролимусом.
Показано, что период полувыведения циклоспорина повышается при одновременном применении с такролимусом, кроме того вероятно развитие аддитивных эффектов и синергизма (такая комбинация не предлогается).
Потенциальные взаимодействия
На основе результатов исследований in vitro следующие вещества возможно рассматривать как потенциальные ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 A3 и метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, порэтидрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил)олеандомицин и верапамил.
Карбамазепин, метамизол и изониазид являются потенциальными индукторами изоферментов цитохрома Р450 A3. Т.к. такролимус может влиять на метаболизм эстрогенов, входящих в состав гормональных контрацептивов (ингибирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450 A3), особое внимание надлежит уделить контрацепции.
Фармацевтическое взаимодействие
В щелочной среде такролимус не стабилен. Надлежит избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий (5 мг/мл) с иными лекарственными средствами, которые значительно подщелачивают раствор (в частности, ацикловир и ганцикловир).
Капсулы надлежит хранить в сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Срок годности капсул 500 мкг - 2 года. Срок годности капсул 1 мг и 5 мг - 3 года. Срок годности после вскрытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) - 1 год.
Концентрат для приготовления раствора для в/в введения надлежит хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. После разведения раствор надлежит хранить в стеклянном, полиэтиленовом или полипропиленовом сосуде при температуре от 2° до 8°С в течение 24 ч. Срок годности - 2 года. Препарат не надлежит использовать после срока указанного на упаковке.