Лиофилизат для приготовления раствора для п/к и в/в введения в виде аморфного порошка белого цвета. 1 фл. альдеслейкин* 18 млн.МЕ. Вспомогательные вещества: маннитол, натрия додецилсульфат, натрия фосфат моногидрат однозамещенный, натрия фосфат двузамещенный, азот.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый, иммуномодулирующий препарат группы цитокинов. Алдеслейкин представляет собой рекомбинантный человеческий интерлейкин-2, белок с молекулярной массой около 15600 дальтон, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК, с использованием штамма Еscherichia coli, содержащего модифицированный ген человеческого интерлейкин-2.
Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 имеет ряд структурных отличий от природного интерлейкина-2 (не гликозилирована, не имеет концевого аланина, в 125 аминокислотном положении цистеин замещен на серин), но обладает одинаковой биологической активностью.
Стимулирует эндогенную иммунную защиту; активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, участвующие в механизмах распознавания и уничтожения опухолевых клеток. Рекомбинантный интерлейкин-2 способствует продукции антител В-клетками, стимулирует клеточную секрецию вторичных цитокинов (γ-интерферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), стимулирует факторы комплемента, а также запускает механизмы высвобождения гормонов (АКТГ, кортизол). Точный механизм алдеслейкин-опосредованной иммуностимуляции с противоопухолевым действием окончательно не выяснен.
Всасывание и метаболизм
Абсолютная биодоступность составляет 35-47%. 87% алдеслейкина метаболизируется в почках до аминокислот (в клетках эпителия проксимальных извитых почечных канальцев).
Выведение
Кривая Т1/2 алдеслейкина в сыворотке крови при в/в струйном введении имеет биэкспоненциальный характер. Т1/2 α-фазы составляет 13 мин, Т1/2 β-фазы - 85 мин. При п/к введении кинетические свойства лекарства могут быть описаны при помощи однокамерной модели, при этом Т1/2 составляет 5.3 ч. Более длительное время полувыведения, по сравнению с в/в введением, объясняется продолжающейся абсорбцией лекарства из подкожной клетчатки в месте введения в течение фазы элиминации из плазмы.
Препарат преимущественно выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, при этом большая часть дозировки метаболизируется почками, в результате чего в моче не содержится биологически активный алдеслейкин. Вторичный путь выведения - рецептор-опосредованный захват клетками-мишенями. Активно этот процесс проходит при длительном курсе терапии.
Между циклами, когда препарат не вводится, клиренс интерлейкина-2 восстанавливается до исходных значений. Определяемая величина клиренса у человека в результате кратковременного (в течение 15 мин) и продолжительного 24-часового в/в введения приблизительно соответствует скорости клубочковой фильтрации.
Показания
Препарат предназначен для п/к и в/в введения. Режим дозирования при п/к введении При п/к введении прописывают 18 млн.ME ежедневно в течение 5 дней, с последующим двухдневным перерывом. В течение последующих 3 недель - по 18 млн.ME в 1-й и 2-й день каждой недели и по 9 млн.ME в 3-й, 4-й и 5-й дни недели. После недельного перерыва, повторяют аналогичный 4-недельный цикл.
Режим дозирования при в/в введении Терапия проводится в виде индукционных и поддерживающих циклов. При индукционном цикле терапии прописывают 18 млн.МЕ/м2 в виде 24-часовой в/в инфузии в течение 5 дней, с последующим перерывом в 2-6 дней.
В течение последующих 5 дней препарат вводится по аналогичной схеме с последующим 3-недельным перерывом. По окончании 3-недельного перерыва прописывают второй индукционный цикл терапии. Поддерживающие циклы (18 млн.МЕ/м2 в виде 24-часовой в/в инфузии в течение 5 дней) с 4-недельными интервалами предлогается проводить пациентам с положительной динамикой или стабилизацией опухолевого процесса.
Коррекция режима дозирования при п/к и в/в введении
При непереносимости лекарства надлежит уменьшить его дозу или прекратить лечение до исчезновения токсических явлений. У пациентов приклонного возраста чаще развиваются побочные эффекты Пролейкина, поэтому надлежит соблюдать осторожность при назначении лекарства данной категории пациентов.
У детей безопасность и эффективность применения Пролейкина окончательно не установлена. Правила приготовления инфузионного раствора Содержимое флакона растворяют в 1.2 мл воды для инъекций. Струю воды направляют по стенке флакона, чтобы избежать пенообразования. Аккуратно перемешивают содержимое, выполняя круговые движения флаконом, до полного растворения лиофилизата. Запрещается встряхивать флакон. Полученный раствор представляет собой бесцветную прозрачную жидкость с рН 7.5 (в пределах от 7.2 до 7.8). Для приготовления инфузионного раствора суточную дозу приготовленного раствора алдеслейкина надлежит развести в 500 мл 5% раствора декстрозы, содержащем 0.1% человеческого альбумина.
Полученный раствор вводится инфузионно в течение 24 ч. Добавление человеческого альбумина, который нужен для сохранения биологической активности лекарства, к раствору декстрозы надлежит проводить до добавления в него раствора Пролейкина. Перед введением восстановленный раствор должен быть доведен до комнатной температуры и визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Приготовленный раствор не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор или вскрытый флакон должен быть утилизирован в соответствии с требованиями по обращению с биологически опасными лекарствами.
При введении Пролейкина не надлежит применять инфузионные системы со встроенными фильтрами. Побочное воздействие Частота и тяжесть побочных реакций Пролейкина, зависят от дозировки и режима введения лекарства.
Нужно отметить, что большинство побочных эффектов лекарства обратимы и исчезают после 1-2 дневного перерыва. Нарушения сердечного ритма (наджелудочковая и желудочковая аритмия), стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения или ишемия, почечная недостаточность, отеки и нарушения психического статуса могут быть связаны с синдромом повышенной сосудистой проницаемости.
На фоне одновременного приема с интерфероном-альфа редко появляются следующие нежелательные эффекты: серповидный IgA гломерулонефрит, окулобульбарная миастения гравис, воспалительный артрит, тиреоидит, буллезный пемфигоид, рабдомиолиз и синдром Стивенса-Джонсона. Бактериальные инфекции или утяжеление их течения, включая септицемию, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит и пневмонию, появляются чаще на фоне в/в введения.
Безопасность применения лекарства при беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому не надлежит назначать Пролейкин в данные периоды. Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время терапии Пролейкином и в течение 3-х месяцев после терапии надлежит применять надежные методы контрацепции.
Использование при нарушениях функции печени
Использование Пролейкина сопровождается обратимым повышением активности печеночных трансаминаз, увеличением содержания билирубина, в сыворотке крови. Поэтому надлежит тщательно контролировать состояние пациентов с печеночной недостаточностью.
Использование при нарушениях функции почек
Использование Пролейкина сопровождается увеличением содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови. Поэтому надлежит тщательно контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью.
Терапия Пролейкином должна проводиться только под контролем врача соответствующей квалификации, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.
Использование Пролейкина сопровождается обратимым повышением активности печеночных трансаминаз, увеличением содержания билирубина, мочевины и креатинина в сыворотке крови. Поэтому надлежит тщательно контролировать состояние пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Пролейкин оказывает воздействие на почечный и печеночный метаболизм, а также на экскрецию сопутствующих лекарственных средств. Нужно соблюдать осторожность при назначении других лекарственных препаратов, способных оказывать нефро- или гепатотоксическое воздействие. Одним из проявлений неблагоприятного действия лекарства считается синдром повышенной сосудистой проницаемости, характеризующийся снижением сосудистого тонуса, выходом белков плазмы и жидкости во внесосудистое пространство.
Надлежит учитывать, что частота появления и тяжесть течения данного осложнения выше при в/в введении лекарства по сравнению с п/к инъекциями. Синдром повышенной сосудистой проницаемости сопровождается снижением АД и снижением перфузии органов. Есть сообщение о летальном исходе. Синдром повышенной сосудистой проницаемости может развиваться в ближайшие часы после начала терапии Пролейкином.
При этом у некоторых пациентов вероятно разрешение артериальной гипотензии без соответствующего лечения. При прочих условиях показано в/в введение инфузионных растворов, альбумина, а в некоторых случаях - терапия вазопрессорами (допамин) в низких дозах.
При неэффективности лечения надлежит приостановить терапию Пролейкином. Перед началом инфузионной терапии надлежит оценить возможность увеличения объема внутрисосудистой жидкости в связи с риском развития вторичного отека легких на фоне повышенной проницаемости капилляров. Нужен регулярный контроль водного баланса и электролитного состава крови каждого пациента, поскольку использование Пролейкина может быть причиной развития почечной недостаточности с явлениями олигурии. Пролейкин стимулирует секреторные процессы в серозных оболочках, способствуя увеличению объема выпота в серозных полостях.
В связи с этим перед началом терапии Пролейкином нужно принять меры по профилактике состояний, сопровождающихся увеличением количества выпота в серозных полостях, особенно той локализации, увеличение объема выпота в которых может привести к недостаточности жизненно-важных органов (в частности, выпот в полость перикарда). Оценка функционального состояния легких проводится в обязательном порядке у пациентов с возникшими хрипами или высокой частотой дыхания, а также с жалобами на одышку. Купирование симптомов дыхательной недостаточности может потребовать применения методов респираторной поддержки с интубацией трахеи. Подобные случаи отмечены только у пациентов на фоне в/в введения лекарства.
В процессе терапии Пролейкином у пациентов могут наблюдаться отклонения в психическом статусе, проявляющиеся раздражительностью, спутанностью сознания или депрессией. Указанные изменения носят обратимый характер, но могут сохраняться в течении нескольких дней после отмены лекарства. Пролейкин способен изменять реакцию пациента на психотропные лекарственные препараты.
При развитии летаргического состояния или сонливости надлежит прекратить использование Пролейкина, поскольку продолжение терапии может спровоцировать развитие глубокой комы. Пролейкин может усиливать выраженность клинических симптомов у пациентов с диагностированным или нелеченным метастатическим процессом в ЦНС.
Поэтому перед началом терапии Пролейкином всем пациентам предлогается провести полноценное диагностическое обследование с целью выявления метастазов в ЦНС и назначения адекватного лечения. Пролейкин утяжеляет течение аутоиммунных заболеваний, приводя к возникновению осложнений, опасных для жизни. Поскольку не у всех пациентов с ассоциированным с интерлейкином-2 аутоиммунным феноменом были отмечены признаки предшествующих аутоиммунных расстройств, надлежит тщательно контролировать функцию щитовидной железы или других потенциально опасных в плане развития аутоиммунных заболеваний органов.
У ряда пациентов с болезнью Крона отмечено обострение процесса на фоне применения Пролейкина, потребовавшее хирургического вмешательства. Надлежит учитывать. что терапию Пролейкином надлежит отложить до полного излечения существующих бактериальных инфекций. Токсические явления на фоне применения Пролейкина могут быть спровоцированы существующим инфекционным процессом.
Использование Пролейкина может привести к распространению или утяжелению бактериального инфекционного процесса, включая септицемию, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит, пневмонию. Подобные осложнения чаще появляются на фоне в/в введения лекарства. Микроорганизмами, вызывающими инфекционные осложнения, в большинстве случаев являются Staphylococcus aureus или Staphylococcus epidermidis и лишь в некоторых случаях Escherichia coli. Использование Пролейкина может вызывать развитие анемии и тромбоцитопении.
В связи с этим нужно проводить периодический контроль гематологических показателей у всех пациентов, получающих препарат. В дополнение к рутинным тестам пациентам с почечноклеточным раком перед началом терапии Пролейкином и затем с определенной периодичностью предлогается проводить следующие исследования: стандартное гематологическое обследование (включая дифференциальный подсчет числа форменных элементов крови); биохимическое обследование крови (включая анализ электролитного состава, почечные и печеночные функциональные тесты); рентгенологическое обследование органов грудной клетки.
В роли дополнения к комплексу обследования пациента перед началом терапии предлогается снять электрокардиограмму (ЭКГ) и провести стресс-тест (по показаниям), оценить физическое состояние больного, жизненные показатели, объективно оценить состояние коронарных сосудов, а также провести функциональные легочные тесты с определением газового состава артериальной крови для курящих пациентов или имеющих в анамнезе респираторные заболевания. П/к введение лекарства часто сопровождается реакциями в месте инъекций, вплоть до развития некрозов.
Данный результат может быть уменьшен при смене места инъекций.
Воздействие на возможность к управлению механизмами и вождению автотранспорта
В период лечения нужно воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автотранспортных средств и работы с машинами и механизмами).
Симптомы: вероятно усиление проявлений описанных побочных действий. Все нежелательные проявления обратимы после прекращения применения лекарства. Лечение: при сохранении клинических симптомов передозировки показана симптоматическая терапия.
Одновременное назначение препаратов с нейротоксическим, гепатотоксическим, нефротоксическим, миелотоксическим или кардиотоксическим действием может приводить к усилению токсического действия Пролейкина на данные органы и системы. При одновременном использовании ГКС вероятно уменьшение активности Пролейкина. Антигипертензивные препараты, включая бета-адреноблокаторы усиливают гипотензивное воздействие Пролейкина.
Использование рентгеноконтрастных средств по окончании курса терапии Пролейкином может привести к возобновлению токсических явлений, отмеченных в процессе применения лекарства. Чаще подобные состояния наблюдаются в течение 2 недель после введения последней дозировки лекарства, но возможность развития сохраняется в течение нескольких месяцев после окончания терапии.
У пациентов, получающих комбинированные режимы высоких доз Пролейкина и противоопухолевых препаратов (в частности дакарбазина, цисплатина, тамоксифена и интерферона альфа) отмечались реакции гиперчувствительности.
При совместном использовании Пролейкина (в виде в/в инфузии) и интерферона альфа вероятно увеличение риска развития тяжелого рабдомиолиза и повреждения миокарда, включая инфаркт миокарда, миокардит и желудочковую гипокинезию. При совместном использовании Пролейкина и интерферона альфа вероятно обострение или проявление аутоиммунных и воспалительных заболеваний.
Фармацевтическое взаимодействие
Нарушение процедуры приготовления раствора и его разведения может привести к уменьшению биологической активности лекарства и/или образованию биологически неактивного протеина. В процессе приготовления раствора надлежит избегать применения бактериостатической воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида (данные растворы способствуют агрегации субстанции). Не надлежит смешивать Пролейкин с иными лекарственными веществами.
Список А. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°C; не замораживать! Срок годности - 24 мес. Приготовленный раствор устойчив в течение 48 ч при хранении в холодильной камере и при комнатной температуре (от 2° до 30°С). В связи с тем, что препарат не содержит консервантов, раствор предлогается применять непосредственно после приготовления.