Капсулы твердые желатиновые, размер №1, корпус и крышечка матово-белого цвета; на корпусе надпись голубыми чернилами "200 mg" и голубая полоска; на крышечке капсул буквы "SP" и голубая полоска; содержимое капсул - порошок белого цвета.
1 капс. рибавирин 200 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат. Состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид.
Состав надписи на капсуле: шеллак, этанол, изопропанол, n-бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, голубой алюминиевый лак FD&C №2.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат.
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат. Считается синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов.
Ни рибавирин, ни внутриклеточные нуклеотидные метаболиты Ребетола в физиологических концентрациях не обнаруживают признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С, или подавления репликации вируса гепатита С. Монотерапия Ребетолом не приводит к элиминации РНК-содержащего вируса гепатита С или улучшению гистологии печени после 6-12 мес применения лекарства и в течение 6 мес последующих наблюдений. Применение Ребетола в монотерапии гепатита С (в т.ч. при его хронической форме) неэффективно. Но комбинированное лечение Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b заболевших гепатитом С более хорошо, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b .
Механизм, посредством которого Ребетол в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b проявляет свое противовирусное воздействие, в частности против вируса гепатита С, не известен.
Всасывание
После приема внутрь разовой дозировки рибавирин легко и почти полностью всасывается (лишь около 10% меченой дозировки выделяется с калом). Несмотря на то, абсолютная биодоступность составляет где-то 45-65%, что, по-видимому, связано с эффектом "первого прохождения" через печень. Cmax достигается через 1.5 ч. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозировки составляют 0.05 ч, 3.73 ч и 79 ч соответственно.
Распределение
После всасывания быстро распределяется в организме. При приеме Ребетола в разовых дозах от 200 мг до 1.2 г между дозой и показателем биодоступности существует линейная зависимость. Vd составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.
Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов. Было показано, что как правило транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа es . Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, обуславливающим большой Vd рибавирина.
При многократном введении рибавирин накапливается в плазме в больших количествах; соотношение показателей биодоступности при повторном приеме и однократном приеме равно 6. При приеме Ребетола в дозе 600 мг 2 раза/сут Css рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла где-то 2200 нг/мл.
Метаболизм
Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: обратимое фосфорилирование и расщепление (дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита).
Выведение
Выведение рибавирина из организма медленное. Рибавирин и его метаболиты - триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма с мочой. После прекращения приема Т1/2 рибавирина составлял около 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из организма (кроме плазмы).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У заболевших с почечной недостаточностью фармакокинетика при однократном приеме изменяется ( AUCtf и Сmax увеличиваются) по сравнению с контролем (при КК>90 мл/мин). Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.
Фармакокинетика рибавирина при назначении однократной дозировки больным с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (классы А, В или С по шкале Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц.
В составе комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b:
Ребетол прописывают внутрь в суточной дозе 800-1200 мг, разделенной на 2 приема (утром и вечером) и совмещают с приемом пищи. Одновременно прописывают интерферон альфа-2b в виде п/к инъекций 3 раза в неделю по 3 млн. ME или пегинтерферон альфа-2b п/к в дозе 1.5 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю.
Рекомендуемые дозировки Ребетола в зависимости от массы тела при использовании в комбинации с интерфероном альфа-2b
Масса тела Суточная дозировка Ребетола Кол-во капсул
≤75 кг 1000 мг 5 (2 утром + 3 вечером)
>75 кг 1200 мг 6 (3 утром + 3 вечером)
Рекомендуемые дозировки Ребетола в зависимости от массы тела при использовании в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b
Масса тела Суточная дозировка Ребетола Кол-во капсул
<65 кг 800 мг 4 (2 утром + 2 вечером)
65-85 кг 1000 мг 5 (2 утром + 3 вечером)
>85 кг 1200 мг 6 (3 утром + 3 вечером)
Рекомендуемая длительность лечения - до 1 года. Индивидуальная длительность курса лечения зависит от клинического течения заболевания, ответа на проводимую терапию и ее переносимости.
После 6 мес терапии надлежит провести обследование пациента для выявления вирусологического ответа.
При отсутствии вирусологического ответа надлежит принять решение о прекращении комбинированной терапии Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b. При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения Ребетола надлежит скорректировать дозу или приостановить прием лекарства до прекращения нежелательных явлений
Побочное воздействие
Побочные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с приемом Ребетола, так и интерферона альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b , а также их комбинации.
Со стороны системы кроветворения: гемолиз - основной токсический результат Ребетола. Но снижение содержания гемоглобина само по себе зачастую не считается причиной прекращения терапии. Снижение содержания гемоглобина вследствие гемолиза (снижение содержания гемоглобина на величину >4 г/дл отмечается у 37% пациентов, получающих комбинированную терапию Ребетолом и интерфероном альфа-2b, и у 30% заболевших, получающих комбинированную терапию Ребетолом и пегинтерфероном альфа-2b; снижение содержания гемоглобина ниже уровня 10 г/дл отмечается только у 14% пациентов); вероятно появление умеренно выраженной анемии, лейкопении, нейтропении, гранулоцитопении и тромбоцитопении; в отдельных случаях при использовании Ребетола в комбинации с интерфероном альфа-2b вероятно развитие апластической анемии.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, депрессия, раздражительность, бессонница, беспокойство, снижение концентрации внимания, эмоциональная лабильность, нервозность, эмоциональное возбуждение, агрессивное поведение, спутанность сознания; редко - суицидальные мысли и попытки (при использовании в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b ).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, запор, диспепсия, извращение вкуса, панкреатит (при использовании в комбинации с интерфероном альфа-2b), метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен.
Со стороны эндокринной системы: гипотиреоидизм; нарушение функции щитовидной железы (изменение содержания тиреотропного гормона), требующее терапевтических мер, наблюдается в 3% случаев у заболевших, не имевших раньше таких нарушений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в грудной клетке, тахикардия, снижение или повышение АД, сердцебиение, обморок.
Со стороны дыхательной системы: фарингит, кашель, одышка, бронхит, синусит, ринит.
Со стороны половой системы: приливы, снижение либидо, нарушение менструального цикла, аменорея, меноррагия, простатит.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, повышение тонуса гладких мышц, артралгия.
Со стороны органов чувств: поражение слезной железы, конъюнктивит, расстройство зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах.
Дерматологические реакции: алопеция, зуд, сухость кожи, нарушение структуры волос, сыпь, эритема, экзема, герпетическая инфекция, реакции повышенной светочувствительности; в отдельных случаях при использовании Ребетола в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны лабораторных показателей: в отдельных случаях - повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемолизом. Эти показатели нормализуются в течение 4 недель после окончания терапии. Лишь у небольшого числа пациентов при повышенном уровне мочевой кислоты отмечались клинические симптомы подагры, но не требовавшие модификации дозировки или отмены лечения.
Прочие: средний отит, аллергические реакции, боль в месте инъекции, слабость, недомогание, озноб, лихорадка, гриппоподобный синдром, повышенное потоотделение, астения, снижение массы тела, сухость во рту, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция, лимфаденопатия.
С осторожностью надлежит назначать препарат при прочих заболеваниях сердца, тяжелых заболеваниях легких (в т.ч. при хронических обструктивных заболеваниях легких), сахарном диабете со склонностью к кетоацидозу, нарушениях свертываемости крови (в частности, при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или при значительном угнетении кроветворной функции костного мозга, а также при комбинации с высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза).
Противопоказано применение лекарства Ребетол при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Лечение Ребетолом не надлежит начинать до тех пор, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность, который надлежит проводить непосредственно перед началом применения лекарства.
Больные женщины детородного возраста, принимающие Ребетол, а также их половые партнеры должны пользоваться эффективными методами контрацепции во время терапии и как минимум в течение 6 мес после ее окончания.
Ежемесячно в течение всего этого периода нужно проводить тесты на беременность. Если беременность наступит в ходе лечения или в течение 6 мес после его окончания, пациентку надлежит проинформировать о значительном риске тератогенного воздействия рибавирина на плод.
Больные мужчины и их половые партнерши - женщины детородного возраста - также должны пользоваться надежными методами контрацепции. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Для исключения возможного тератогенного действия рибавирина каждый из партнеров должен применять эффективное контрацептивное средство во время лечения, а также, как минимум, в течение 6 мес после его окончания. Мужчины должны применять презерватив.
Неизвестно, выделяется ли какой-либо компонент рибавирина с грудным молоком.
В связи с высоким риском неблагоприятного воздействия рибавирина на ребенка грудное вскармливание надлежит прекратить до начала применения лекарства.
В экспериментальных исследованиях на животных показано, что рибавирин оказывает эмбриотоксическое и тератогенное воздействие в дозах, существенно более низких, чем рекомендованы для клинического применения. У животных рибавирин вызывал изменения спермы в дозах ниже терапевтической.
Применение при нарушениях функции печени
Препарат противопоказан при выраженных нарушениях функции печени или декомпенсированном циррозе печени.
Фармакокинетика рибавирина при назначении однократной дозировки больным с печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (классы А, В или С по шкале Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц.
Применение при нарушениях функции почек
Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях почек, в т.ч. хронической почечной недостаточности (КК менее 50 мл/мин) с необходимостью проведения гемодиализа).
У заболевших с почечной недостаточностью фармакокинетика при однократном приеме изменяется ( AUC и Сmax увеличиваются) по сравнению с контролем (при КК>90 мл/мин). Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.
Безопасность и эффективность комбинированной терапии изучена только при использовании Ребетола с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b. Данных по эффективности и безопасности применения Ребетола в комбинации с иными интерферонами не есть.
Перед назначением комбинированной терапии предлогается также ознакомиться с инструкцией по применению соответственно интерферона альфа-2b или пегинтерферона альфа-2b, прилагаемой к каждому из этих препаратов.
С осторожностью, после соответствующего обследования и только под наблюдением кардиолога, надлежит назначать Ребетол пациентам с заболеваниями сердца, т.к. анемия, возникающая на фоне приема лекарства (снижение содержания гемоглобина до уровня ниже 10 г/дл наблюдали у 14% пациентов, получавших рибавирин во время клинических испытаний), может вызвать ухудшение сердечной недостаточности и/или обострение симптомов заболевания.При появлении симптомов ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы лечение надлежит прекратить.
При аллергических реакциях (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) Ребетол надлежит срочно отменить и назначить соответствующее лечение. Транзиторная кожная сыпь не считается основанием для прерывания лечения.
Поскольку с возрастом функциональные возможности почек могут снижаться, у пожилых пациентов до начала применения Ребетола нужно исследовать их функцию.
Перед началом лечения надлежит оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза. В некоторых случаях (пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3) лечение возможно проводить без предварительной биопсии печени.
Контроль лабораторных показателей
Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, анализ электролитов, определение содержания креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печени) надлежит проводить перед началом лечения, затем на 2-й и 4-й неделе лечения, и далее регулярно, по мере необходимости.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию при комбинированном лечении Ребетолом и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b, надлежит отказаться от выполнения работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автомобиля, управление механизмами).
Известен случай передозировки Ребетола, когда больной с целью самоубийства в течение одного дня принял 10 г рибавирина в капсулах (50 капс. по 200 мг) и 39 млн.ME лекарства в виде раствора для инъекций (13 п/к инъекций по 3 млн.ME). Больной находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, отмечено не было.
Лекарственное взаимодействие
Обследование лекарственного взаимодействия Ребетола проводилось только с участием интерферона альфа-2b, пегинтерферона альфа-2b и антацидов.
При совместном приеме антацидного лекарства, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон, и Ребетола в дозе 600 мг биодоступность рибавирина снижалась, показатель AUC уменьшился на 14%. Вероятно, что снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано замедлением транспорта рибавирина или изменением рН. Представляется, что данное взаимодействие не считается клинически значимым.
По данным фармакокинетического исследования при неоднократном совместном использовании не было отмечено фармакокинетического взаимодействия между рибавирином и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b .
Рибавирин in vitro показал возможность ингибировать фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных до конца не ясна. Но они дают основания полагать, что конкурентное применение Ребетола с зидовудином или ставудином может привести к повышенной концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому предлогается тщательное мониторирование показателей концентрации РНК ВИЧ в плазме у пациентов, которым проводится лечение Ребетолом в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК ВИЧ в плазме применение Ребетола в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы надлежит пересмотреть.
Рибавирин in vitro увеличивает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот результат может потенцировать риск развития молочнокислого ацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (в частности, диданозином, абакавиром). У пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ и получающих ВААРТ, может развиться молочнокислый ацидоз. При назначении комбинированной терапии с Ребетолом в дополнение к ВААРТ надлежит проявлять повышенную осторожность.
Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с Ребетолом может сохраняться до 2 мес (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения его применения в связи с его замедленным выведением.
Доказательств лекарственного взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз не есть.
По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека и крысы изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не считается ингибитором изоферментов цитохрома Р450.
Токсикологические испытания не дают оснований полагать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печени. Таким образом, возникновение какого-либо взаимодействия с участием цитохрома Р450 маловероятно.
Биодоступность однократной пероральной дозировки Ребетола увеличивалась при приеме пищи с высоким содержанием жиров (показатели AUC и Сmax увеличивались на 70%).
Вероятно, что повышение биодоступности в этом исследовании было обусловлено замедлением транспорта рибавирина или изменением рН. Значение данного исследования для клиники не определено. При исследовании клинической эффективности больным не давалось никаких инструкций по поводу времени приема лекарства по отношению к приему пищи. Несмотря на то, с целью достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме предлогается принимать препарат вместе с пищей.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года. Не применять по истечении срока годности.