Капсулы твердые желатиновые, №2, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом и крышечкой белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета "5 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
1 капс. леналидомид 5 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) - шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
Капсулы твердые желатиновые, №0, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом бледно-желтого цвета и крышечкой сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета "10 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
1 капс. леналидомид 10 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, краситель индигокармин FD&c Синий 2, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) - шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
Капсулы твердые желатиновые, №0, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом белого или практически белого цвета и крышечкой голубого цвета, с маркировкой черного цвета "15 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
1 капс. леналидомид 15 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, краситель индигокармин FD&c Синий 2, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) - шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
Капсулы твердые желатиновые, №0, цилиндрической формы, непрозрачные, с корпусом и крышечкой белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета "25 mg" (на корпусе) и "REV" (на крышечке); содержимое капсул - порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.
1 капс. леналидомид 25 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, титана диоксид, желатин, чернила черные (TekPrint SW-9008/SW-9009) - шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, вода, аммиак водный, калия гидроксид, краситель железа оксид черный.
Иммуномодулятор с антиангиогенными свойствами.
Фармакологическое воздействие
Ревлимид (леналидомид) считается представителем нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.
Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).
Леналидомид увеличивет продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, однако не ферментной активности ЦОГ-2.
Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и увеличивет синтез ИЛ-2 и интерферона-1γ, а также увеличивет цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.
Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.
На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток.
Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.
Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или только один дексаметазон в роли терапии 2-й линии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.
Всасывание и распределение
Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S(-) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.
После приема внутрь леналидомид быстро всасывается. При этом Cmax достигается через 0.625-1.5 ч после однократного приема. Прием пищи не влияет на степень абсорбции. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Cmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозировки. Повторные приемы лекарства не приводят к его кумуляции.
У заболевших множественной миеломой леналидомид быстро абсорбируется, при этом Cmax достигается через 0.5-4 ч после приема, как в 1-й день, так и на 28-й день. Cmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме лекарства. По данным Сmах и AUC экспозиция леналидомида у заболевших множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (CL/F) у заболевших множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно 300 и 200 мл/мин.
In vitro связывание (14С)-леналидомида с белками плазмы у заболевших множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 22.7% и 29.2% соответственно.
Выведение
Где-то 60% леналидомида выводится почками в неизмененном виде. Это превышает скорость гломерулярной фильтрации и, поэтому, процесс носит как пассивный, так и активный характер. T1/2 повышается с увеличением дозировки, где-то с 3 ч при приеме дозировки 5 мг до приблизительно 9 ч при приеме дозировки 400 мг. Равновесное состояние достигается на 4-й день. Данных о выведении леналидомида с грудным молоком нет.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика леналидомида у заболевших с нарушением функции печени не изучалась.
У заболевших с нарушением функции почек абсорбция леналидомида не изменяется.
Cmax не различается у пациентов с правильной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение КК менее 50 мл/мин сопровождается повышением AUC на 56%. T1/2 леналидомида повышается где-то с 3.5 ч (у пациентов с КК более 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с КК менее 50 мл/мин).
Показания к применению лекарства
Ревлимид предназначен только для приема внутрь.
Капсулы Ревлимида запрещено разламывать или разжевывать. Предлогается принимать препарат каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, запивая водой.
Рекомендуемая начальная дозировка Ревлимида составляет 25 мг 1 раз/ в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.
Дексаметазон в дозе 40 мг прописывают 1 раз/ в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем - по 40 мг 1 раз/ в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.
Модификация дозировки в ходе лечения или его возобновления
Ниже представлены возможности модификации дозировки при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида запрещено исключить.
Фармакокинетика леналидомида у пожилых заболевших не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 95 лет. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя запрещено исключить большую чувствительность к препарату заболевших старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых заболевших вероятность нарушения функции почек больше, дозу лекарства нужно подбирать очень осторожно, при этом, во время лечения предлогается мониторировать функцию почек.
Фармакокинетика леналидомида не изучалась у заболевших с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно коррекции дозировки у этой категории заболевших.
Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией предлогается следовать указанным ниже рекомендациям.
Начальная дозировка леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек
Побочное воздействие
У заболевших, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39.4%), мышечная слабость (27.2%), астения (17.6%), запоры (23.5%), мышечные судороги (20.1%), тромбоцитопения (18.4%), анемия (17%), диарея (14.2%), сыпь (10.2%).
К наиболее тяжелым побочным реакциям относились:
Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозировки лекарства, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозировки Ревлимида (дексаметазона).
Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто: (≥1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи).
Для большинства побочных эффектов не обнаружено различий в частоте развития в зависимости от вида терапии (Ревлимид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон). Только отмеченные (*) побочные эффекты встречались значительно чаще у заболевших, получавших лечение Ревлимидом/дексаметазоном.
Инфекции и инвазии: часто - пневмония*, инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей, герпетические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, синусит, кандидоз и другие грибковые поражения слизистой оболочки полости рта; нечасто - септический шок, менингит, сепсис (в т.ч. на фоне нейтропении), подострый эндокардит, бронхопневмония, пневмоцистная пневмония, атипичная пневмония, вирусное поражение (опоясывающий лишай) глазного нерва, грибковые поражения стоп, бурсит, отит, пустулезная сыпь, бактериемия рода Enterobacter, рожистое воспаление, кандидоз половых органов, пищевода; простатит, воспаление подкожной клетчатки, бурсит, синусит, фурункулез, вирусные поражения анальной области.
Лабораторные показатели: часто - гипергликемия, гипокалиемия, гипокальциемия; нечасто - гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, удлинение протромбинового времени, увеличение MHO, удлинение АЧТВ, снижение уровня мочевины в сыворотке крови, повышение в сыворотке крови активности ЩФ, ЛДГ, АЛТ, С-реактивного белка, мочевины и креатинина, повышение или снижение активности тиреотропного гормона, положительная реакция на цитомегаловирус, приобретенная гипогаммаглобулинемия, хромосомные аномалии.
Нарушения метаболизма и питания: очень часто - увеличение и снижение массы тела; часто - анорексия, дегидратация, задержка жидкости; нечасто - метаболический ацидоз, сахарный диабет или его прогрессировать, дегидратация, кахексия, подагра, повышение аппетита.
Психические расстройства: очень часто - бессонница; часто - потеря ориентации, галлюцинации, депрессия, агрессия, возбуждение, нервозность, раздражительность, перепады настроения; нечасто - психоз, бред, изменения ментального статуса, обострение депрессии, расстройства сна, яркие сновидения, подавленное настроение, аффективная лабильность, апатия, потеря либидо, кошмарные сновидения, личностные изменения, панические атаки, тревожное состояние.
Новообразования: нечасто - базалиома, мультиформная глиобластома.
Системные реакции: очень часто - слабость*, астения*, периферические отеки; часто - лихорадка, озноб, воспаление слизистых оболочек, сонливость, чувство недомогания; нечасто - повышение температуры, боль в груди, чувство "заложенности" в груди, неустойчивость походки, жажда, гриппоподобный синдром, снижение работоспособности, замедление заживление ран.
Противопоказания к применению лекарства
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Леналидомид - структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода (с частотой до 30%). Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными раньше результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень велик, если Ревлимид принимается при беременности.
Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности, должно распространяться и на женщин, и на мужчин.
Для женщин, не детородного возраста
Женщина-больной или женщина, сексуальный партнер мужчины-пациента, не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:
*- аменорея вследствие противораковой терапии не исключает наличие детородного потенциала.
Женщина детородного возраста должна:
Для мужчин:
Нет клинических данных о том, что леналидомид обнаруживается в семенной жидкости, поэтому мужчины, принимающие Ревлимид, должны:
Врач, назначающий лечение Ревлимидом, должен:
Правила контрацепции
Женщины детородного возраста должны применять один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии Ревлимидом и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений в течении всего указанного срока, что документируется ежемесячно. При необходимости пациенты должны быть направлены к специалисту для подбора метод эффективной контрацепции.
К высокоэффективным методам контрацепции относят:
Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Ревлимидом и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим больным предлогается применять один из перечисленных выше методов. Увеличенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.
Пациенткам с нейтропенией, использующим в роли противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, нужно профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.
Применение внутриматочных систем, выделяющих медь, в основном, не предлогается в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении у больной.
Тесты на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин детородного возраста, включая и тех, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений. Тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к фармацевту, а затем каждые 4 недели, в т.ч. и после окончания приема Ревлимида. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки на фоне лечения Ревлимидом.
Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения Ревлимидом и в течение 1 недели после прерывания или прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции.
Дополнительные предосторожности
Пациенты не должны передавать Ревлимид другим лицам. Неиспользованный препарат нужно возвратить в медицинское учреждение.
Пациентам не допускается сдавать кровь или сперму в роли донора в течении всего лечения Ревлимидом и в течение одной недели после его окончания.
Обучающие материалы
Для повышения безопасности терапии Ревлимидом и снижения риска тератогенного эффекта в помощь пациентам предоставляются обучающие материалы, которые включают всю необходимую информацию о препарате, а также Программу предохранения от беременности. Владелец регистрационного удостоверения обеспечивает врачей необходимыми для их пациентов материалами. Подробную информацию о тератогенном риске Ревлимида и мерах по предохранению от беременности врач передает пациенткам, детородного возраста и сексуально активным мужчинам.
Применение при нарушениях функции печени
Фармакокинетика леналидомида не изучалась у заболевших с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно коррекции дозировки у этой категории заболевших.
Применение при нарушениях функции почек
Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией предлогается следовать указанным ниже рекомендациям.
Учитывая преимущественное выделение Ревлимида почками, у заболевших почечной недостаточностью нужно тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида.
Лечение Ревлимидом нужно проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта.
Венозная тромбоэмболия
На фоне комбинированной терапии Ревлимидом и дексаметазоном отмечается повышение частоты тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у заболевших множественной миеломой. Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Концентрация гемоглобина выше 13 г% у заболевших множественной миеломой, получающих лечение Ревлимидом и дексаметазоном, предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.
Для профилактики венозных тромбоэмболии, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, предлогается применять низкомолекулярные гепарины или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии надлежит принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.
Нейтропения и тромбоцитопения
Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у заболевших множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона очень высок (5.1% в группе заболевших, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0.6% в группе заболевших, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении регистрируются нечасто (0.6% в группе заболевших, получавших Ревлимид/дексаметазон, и 0.0% в группе заболевших, получавших плацебо/дексаметазон). Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры выше 38°С. При необходимости дозировка лекарства может быть снижена. При выраженной нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста.
Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у заболевших множественной миеломой при одновременном назначении Ревлимида и дексаметазона (9.9% и 1.4%, соответственно, у заболевших на фоне лечения Ревлимидом/дексаметазоном, и 2.3% и 0.0% - на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Предлогается тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье. При необходимости дозировка лекарства может быть снижена.
В течение первых 2-х месяцев лечения Ревлимидом предлогается каждую неделю проводить развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В последующем исследования крови должны выполняться ежемесячно. Уменьшение числа клеток крови может потребовать снижения дозировки Ревлимида.
К проявлениям токсичности Ревлимида, которые наиболее часто ограничивают его применение, относятся нейтропения и тромбоцитопения. В связи с этим, решение о совместном назначении Ревлимида и других иммунодепрессивных препаратов должно быть клинически обоснованным.
Почечная недостаточность
Учитывая преимущественное выделение Ревлимида почками, у заболевших почечной недостаточностью нужно тщательно контролировать состояние функции почек и дозу Ревлимида.
Функция щитовидной железы
Нужен регулярный контроль функции щитовидной железы в связи с способностью Ревлимида вызывать гипотиреоз.
Периферическая невропатия
Запрещено исключить возможность нейротоксического действия Ревлимида при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул Ревлимида и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.
Синдром лизиса опухоли
В связи с выраженной антинеопластической активностью Ревлимида вероятно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у заболевших, имеющих большую опухолевую массу. За этими больными должно быть организовано соответствующее наблюдение, и применение общепринятых профилактических мер.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные действия Ревлимида, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на возможность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и работе с механизмами надлежит проявлять особую осторожность.
В настоящее время не получено информации о случаях передозировки.
Взаимное воздействие на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.
Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (Cmax дигоксина составляла 114%, AUC - 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом предлогается мониторировать концентрацию дигоксина.
Дексаметазон, который считается обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного профилактики беременности нужно применять средства, указанные в Программе предохранения от беременности.
Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая применение в комплексе с леналидомидом дексаметазона, запрещено исключить воздействие последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном предлогается тщательный контроль концентрации варфарина.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.