Капсулы твердые, желатиновые, размер №2, с крышечкой синего цвета, непрозрачной и с корпусом белого цвета, непрозрачным. На капсуле нанесены надписи белым цветом "BMS", "100mg" и голубым - "3623". Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.
1 капс. атазанавир 100 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат.
Состав оболочки корпуса капсулы: титана диоксид (Е171), желатин; крышечки капсулы: FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин.
Капсулы твердые, желатиновые, размер №1, с крышечкой голубого цвета, непрозрачной и с корпусом синего цвета, непрозрачным. На капсуле нанесены надписи белым цветом "BMS", "150mg" и голубым - "3624". Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.
1 капс. атазанавир 150 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат.
Состав оболочки корпуса капсулы: FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин; крышечки капсулы: FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин
Капсулы твердые, желатиновые, размер №0, с крышечкой синего цвета, непрозрачной и с корпусом синего цвета, непрозрачным. На капсуле нанесены надписи белым цветом "BMS", "200mg" и голубым - "3631". Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.
1 капс. атазанавир 200 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, магния стеарат. Состав оболочки корпуса капсулы: FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин; крышечки капсулы: FD&C Blue №2 (Е132), титана диоксид (Е171), желатин.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат, азапептидный ингибитор протеазы ВИЧ. Атазанавир селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предупреждая образование зрелых вирионов и заражение других клеток.
Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых взрослых добровольцах и ВИЧ-инфицированных заболевших. При этом между двумя группами существенной разницы не наблюдалось.
Всасывание и распределение
Многократный прием Реатаза в дозе 400 мг 1 раз/сут одновременно с легкой пищей показал установление Cssmax атазанавира в плазме где-то через 2.7 ч после приема. Устойчивая Css атазанавира достигается между 4 и 8 днями приема.
Использование Реатаза вместе с пищей делает лучше его биодоступность и понижает фармакокинетическую вариабельность.
Связывание атазанавира с белками сыворотки крови составляет 86%. Степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с α1-гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкости.
Метаболизм
Как правило атазанавир метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 до окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь, как в свободном, так и в глюкуронизированном виде. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.
Выведение
После однократного приема 14С-атазанавира в дозе 400 мг в кале и моче определялось соответственно 79% и 13% от общей радиоактивности. Доля неизмененного активного вещества в кале и моче составляла соответственно около 20% и 7%. Средний T1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых заболевших составлял около 7 ч при приеме атазанавира в дозе 400 мг/сут вместе с легкой пищей.
Решение о начале терапии принимает врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекций.
Препарат принимают внутрь.
Прописывают взрослым в дозе 400 мг 1 раз/сут во время еды или в дозе 300 мг в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут во время еды.
Реатаз в форме порошока показан для пациентов, которые не могут проглотить капсулу.
Если мерная ложка, находящаяся в комплекте с порошком, наполнена в соответствии с нижеследующими требованиями, то она содержит 1.5 г порошка, что соответствует 50 мг атазанавира: мерная ложка должна быть без верха, надлежит осторожно выровнять порошок с краями мерной ложки, удаляя излишки обратно во флакон, при помощи ножа или шпателя. Недопустимо прессовать содержимое ложки или пытаться добиться выравнивания порошка с краями ложки путем ее встряхивания или постукивания о края флакона, при удалении излишков порошка обратно во флакон. Порошок возможно смешивать с водой, молоком, яблочным соком или йогуртом.
После того, как порошок был смешан с указанными выше продуктами, он должен быть использован в течение 6 ч. Запрещено смешивать порошок с растворителями внутри флакона.
При назначении Реатаза одновременно с диданозином, последний надлежит принимать через 2 ч после приема Реатаза.
Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозировки не требуется.
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени Реатаз надлежит использовать с осторожностью. Пациентам с печеночной недостаточностью умеренной степени предлогается уменьшить дозу Реатаза до 300 мг 1 раз/сут.
Использование Реатаза в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, данную комбинацию надлежит использовать с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени.
Клинические исследования лекарства не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше. Основываясь на фармакокинетических данных, коррекции дозировки в зависимости от возраста не требуется.
Побочное воздействие
Наиболее часто и как минимум при наличии вероятной связи с приемом лекарства Реатаз и одного или более ингибиторов обратной транскриптазы: тошнота (24%), желтуха (12%), головная боль (11%) и абдоминальные боли (11%). Желтуха отмечалась как спустя несколько дней, так и спустя несколько месяцев после начала лечения, отмена лекарства в связи с этим требовалась менее чем у 1% пациентов.
Липодистрофия умеренной или большей интенсивности, отмечавшаяся при приеме Реатаза и одного или более ингибиторов обратной транскриптазы, имеющая, как минимум, возможную связь с режимами приема отмечалась у 5% пациентов.
Приводимая ниже частота появления побочных реакций у взрослых заболевших определялась по следующим градациям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и крайне редко (<1/10000).
Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции (в т.ч. крапивница).
Со стороны ЦНС: часто - головные боли, бессонница, периферические неврологические симптомы; нечасто - беспокоящие сновидения, потеря памяти, спутанность сознания, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - желтуха; часто - боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто - извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, сухость во рту, гепатит; редко - гепатоспленомегалия.
Дерматологические реакции: часто - сыпь; нечасто - алопеция, зуд; редко - вазодилатация, везикулобуллезная сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия; мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия; редко - боли в области почек, нефролитиаз.
Со стороны органа зрения: часто - иктеричность склер.
Со стороны обмена веществ: часто - липодистрофия; нечасто - анорексия, увеличенный аппетит, снижение массы тела, прибавление массы тела.
Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.
Со стороны лабораторных показателей: наиболее распространенные отклонения, выявленные у пациентов, получавших лечение, в состав которого входил Реатаз и один или более ингибиторов обратной транскриптазы, - повышение общего билирубина, причем с преобладанием повышения непрямого (несвязанного) билирубина, повышение уровня амилазы, креатинкиназы, АЛТ, уменьшение количества нейтрофилов, повышенное содержание АСТ, повышение уровня липазы.
Прочие: часто - общая слабость; нечасто - боли в груди, усталость, лихорадка, общее недомогание.
Реатаз не надлежит использовать одновременно с рифампицином. Атазанавир метаболизируется как правило изоферментом CYP3A4, поэтому использовать Реатаз вместе с лекарствами, индуцирующими CYP3A4, не предлогается. К ним относятся препараты зверобоя (Hypericum perforatum), препараты, являющиеся субстратами изофермента СУРЗА4 цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном (в частности, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил и алкалоиды спорыньи, особенно эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).
С осторожностью надлежит использовать Реатаз в комбинации с ритонавиром у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени. Не предлогается назначать Реатаз в комбинации с ритонавиром пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения лекарства при беременности не проводилось.
Использование при беременности вероятно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
Не надлежит использовать препарат в период лактации (грудного вскармливания).
Использование при нарушениях функции печени
Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому использовать препарат у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью, надлежит с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации. У пациентов страдающих вирусным гепатитом В или С или отмеченным до начала лечения увеличением уровня трансаминаз, увеличивается риск дальнейшего увеличения уровня трансаминаз.
Использование при нарушениях функции почек
Больные, страдающие почечной недостаточностью: корректировка дозировки не требуется.
Пациентов нужно предупредить о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем, надлежит соблюдать меры предосторожности.
У пациентов, получавших Реатаз, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанные с ингибированием UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT). Нет долгосрочных данных о безопасности применения для пациентов, имеющих постоянное повышение уровня билирубина более, чем в 5 раз по сравнению с нормой. Может рассматриваться способность назначения альтернативной Реатазу антиретровирусной терапии, если желтуха или пожелтение склер представляют для пациентов косметические проблемы. Снижение дозировки Реатаза не предлогается т.к. долгосрочная эффективность сниженных доз не была установлена.
Сыпь зачастую от легкой до средней степени (макуло-папулезных высыпаний) наблюдается в течение первых 3 недель с начала терапии Реатазом. У большинства пациентов сыпь исчезала в течение 2 недель при продолжении терапии. Использование Реатаза должно быть прекращено при развитии тяжелой степени сыпи.
С осторожностью
На фоне лечения ингибиторами протеазы у некоторых ВИЧ-инфицированных пациентов отмечены гипергликемия, возникновение сахарного диабета или декомпенсация имевшегося диабета. В некоторых случаях отмечался диабетический кетоацидоз.
Атазанавир метаболизируется, главным образом, в печени, поэтому использовать препарат у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью, надлежит с осторожностью из-за возможного увеличения его концентрации.У пациентов с вирусным гепатитом В или С или отмеченным до начала лечения увеличением уровня трансаминаз повышается риск дальнейшего увеличения уровня трансаминаз.
У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы описаны кровотечения, в т.ч. спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора VIII. Более чем у половины пациентов лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими случаями не установлена. Пациентов с гемофилией надлежит предупредить о возможности таких осложнений.
Симптомы: возможны желтуха из-за повышения уровня непрямого билирубина (без других признаков нарушения функции печени) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала PR).
Лечение: промывание желудка, провокация рвоты для удаления не всосавшегося в кровь лекарства, прием активированного угля, контроль основных физиологических показателей и ЭКГ, наблюдение за общим состоянием пациента. Специфического антидота нет.
Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками, диализ неэффективен для выведения лекарства из организма.
Атазанавир метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и считается ингибитором CYP3A4. Совместное использование Реатаза и других препаратов, метаболизирующихся главным образом CYP3A4 (в частности, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы ФДЭ5), может привести к повышению в плазме концентрации одного из них и увеличению или пролонгированию его терапевтических и побочных эффектов.
Совместное использование Реатаза и препаратов, индуцирующих CYP3A4, таких как рифампин, может привести к снижению концентрации атазанавира в плазме и снижению его терапевтического эффекта. Совместное использование Pеатаза и препаратов, ингибирующих CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме крови.
Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Таблетки диданозина заметно понижают воздействие атазанавира, поскольку содержащиеся в таблетках диданозина антациды понижают кислотность желудочного сока. Реатаз не влияет на эффективность диданозина. Поэтому препараты диданозина надлежит принимать через 2 ч после приема лекарства Реатаз.
Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир понижает воздействие атазанавира при одновременном использовании.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз понижает воздействие атазанавира при одновременном использовании.
Обследование совместного приема препаратов Реатаз + ритонавир и невирапин не проводилось. Предполагается, что невирапин, как индуктор CYP3A4, способен снижать воздействие атазанавира. Из-за отсутствия данных совместное использование с Реатазом и ритонавиром не предлогается.
Ингибиторы протеазы
Индинавир способен вызывать гипербилирубинемию (повышение концентрации непрямого билирубина) путем ингибирования UGT. Поэтому одновременное использование с препаратом Реатаз не предлогается.
Результат саквинавира (в форме мягких желатиновых капсул) снижается при совместном приеме с Реатазом. Не есть данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию указанной комбинации.
При одновременном использовании Реатаза и ритонавира концентрация атазанавира повышается.
Одновременное использование комбинации Реатаз + ритонавир с иными ингибиторами протеазы не предлогается.
Другие препараты
Антациды и препараты, содержащие антациды, понижают кислотность желудочного содержимого и понижают всасываемость атазанавира. Реатаз надлежит назначать за 2 часа до или через 1 час после приема таких препаратов.
При одновременном приеме с Реатазом амиодарона, лидокаина (парентерально), хинидина вероятно увеличение их концентраций. При использовании таких комбинаций требуется повышенная осторожность, предлогается контроль терапевтической концентрации этих препаратов. Хинидин противопоказан при совместном использовании Pеатаза с ритонавиром.
Атазанавир ингибирует UGT и может влиять на метаболизм иринотекана, повышая его токсичность. Не предлогается одновременное использование с симвастатином и ловастатином.
При одновременном использовании Реатаза и дилтиазема происходит усиление действия дилтиазема и его метаболита (дезацетилдилтиазема). Предлогается снижение дозировки дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ.
Бепридил может потенцировать развитие тяжелых и/или угрожающих жизни реакций. Противопоказано использование бепридила и Реатаза в комбинации с ритонавиром.
При необходимости одновременного применения с иными блокаторами кальциевых каналов, такими как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил, показано титрование их дозировки, контроль ЭКГ.
При одновременном использовании с Реатазом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин) воздействие аторвастатина и церивастатина может увеличиваться. Вероятно повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (при использовании данных комбинаций нужно соблюдать повышенную осторожность).
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы уменьшают концентрацию атазанавира в сыворотке крови, что может привести к снижению терапевтической активности лекарства или к развитию резистентности. Принимать эти препараты надлежит отдельно. Чтобы избежать нежелательного взаимодействия, предлогается прием Реатаза или Реатаза в комбинации с ритонавиром на ночь перед сном.
При совместном использовании циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и Реатаза вероятно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, предлогается терапевтический мониторинг их концентрации.
Концентрация кларитромицина увеличивается при совместном использовании с Реатазом, что может вызывать удлинение QTc интервала, поэтому при совместном использовании кларитромицина с Реатазом, дозу антибиотика надлежит понизить на 50%.
Пероралъные контрацептивы (этинилэстрадиол, норэтиндрон) не предлогается принимать одновременно с препаратом Реатаз. В присутствии атазанавира концентрации пероральных контрацептивов возрастают. Снижение уровня ЛПВП или увеличение инсулиновой резистентности может быть связано с увеличением концентраций норэтиндрона, особенно у женщин, страдающих диабетом. Предлогается использовать наименьшие эффективные дозировки каждого компонента орального контрацептива. Целесообразно использовать другие надежные методы контрацепции.
Активность рифабутина при совместном использовании с Реатазом увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов предлогается уменьшение дозировки рифабутина до 75% (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю). Рифампицин вместе с препаратом Реатаз использовать не надлежит.
Рифампицин понижает активность большинства ингибиторов протеазы где-то на 90%.
При совместном использовании ингибиторов протеазы с ингибиторами ФДЭ5 (сильденафил, тадалфил, варденафил) вероятно увеличение концентраций последних и усиление их побочных эффектов.
При использовании противогрибковых препаратов из группы триазолов (кетоконазола и итраконазола) с Реатазом без ритонавира концентрация атазанавира повышается незначительно. В сочетании с лекарствами Реатаз и ритонавир кетоконазол и итраконазол могут повышать их концентрации. Надлежит соблюдать осторожность при назначении кетоконазола и итраконазола в суточной дозе выше 200 мг вместе с комбинацией Реатаз и ритонавир.
Одновременное использование с Реатазом варфарина может вызывать существенное и/или угрожающее жизни кровотечение из-за усиления активности варфарина. Предлогается контролировать величину МНО.
Атазанавир метаболизируется как правило изоферментом CYP3A4, поэтому принимать Реатаз вместе с лекарствами, индуцирующими CYP3A4, не предлогается. К ним относятся препараты зверобоя (Hypericum perforatum), препараты, являющиеся субстратами изофермента СУРЗА4 цитохрома Р450 с узким терапевтическим диапазоном (в частности, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил и алкалоиды спорыньи, особенно эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей мете при температуре не выше 25°С. Срок годности. - 2 года.