Капсулы мягкие желатиновые, овальные, желтовато-белого цвета, с маркировкой красного цвета в виде логотипа Сандоза (S в треугольнике) и кодом "10 mg".
| 1 капс. | |
| циклоспорин | 10 мг |
Вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол, этанол, пропиленгликоль, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла.
Состав оболочки: титана диоксид, глицерол 85%, пропиленгликоль, желатин.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
Капсулы мягкие желатиновые, овальные, серо-голубого цвета, с маркировкой красного цвета в виде логотипа Сандоза (S в треугольнике) и кодом "25 mg".
Сандиммун Неорал (Sandimmun neoral) - |
1 капс. |
| циклоспорин | 25 мг |
Вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол, этанол, пропиленгликоль, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла.
Состав оболочки: железа оксид черный, титана диоксид, глицерол 85%, пропиленгликоль, желатин.
5 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
Капсулы мягкие желатиновые, продолговатые, желтовато-белого цвета, с маркировкой красного цвета в виде логотипа Сандоза (S в треугольнике) и кодом "50 mg".
| 1 капс. | |
| циклоспорин | 50 мг |
Вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол, этанол, пропиленгликоль, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла.
Состав оболочки: титана диоксид, глицерол 85%, пропиленгликоль, желатин.
5 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
Капсулы мягкие желатиновые, продолговатые, серо-голубого цвета, с маркировкой красного цвета в виде логотипа Сандоза (S в треугольнике) и кодом "100 mg".
| 1 капс. | |
| циклоспорин | 100 мг |
Вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол, этанол, пропиленгликоль, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла.
Состав оболочки: железа оксид черный, титана диоксид, глицерол 85%, пропиленгликоль, желатин.
5 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
Раствор для приема внутрь для детей прозрачный, от желтого до светло-желтого или соответственно от коричневато-желтого до светло-коричневато-желтого цвета.
| 1 мл | |
| циклоспорин | 100 мг |
Вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол, этанол, пропиленгликоль, моно-, ди- и триглицериды кукурузного масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла.
50 мл - флаконы темного стекла (1) в комплекте с набором для дозирования (шприцем мерным и трубкой для забора раствора из флакона) - пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Иммунодепрессивный препарат
Регистрационные №№:
Фармакологическое воздействие
Иммунодепрессивный препарат, считается циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин воздействует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.
Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезни "трансплантат против хозяина" (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность применения Сандиммуна Неорала при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для профилактики и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.
Лекарственные формы лекарства Сандиммун Неорал (раствор для приема внутрь и мягкие капсулы, в которые также заключен раствор) имеют следующую особенность. Раствор представляет собой микроэмульсионный преконцентрат, который образует микроэмульсию в присутствии жидкости (жидкости, с которой смешивают раствор для приема внутрь перед приемом или в присутствии жидкостей в желудке при приеме лекарства в форме капсул). За счет этого уменьшается вариабельность фармакокинетических параметров и обеспечивается линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина с более равномерным профилем абсорбции и меньшей зависимостью от одновременного приема пищи. При изучении микроэмульсионного преконцентрата было показано, что корреляция между базальной концентрацией циклоспорина и его действием более выражена при применении Сандиммуна Неорала, чем Сандиммуна.
Всасывание
При приеме Сандиммуна Неорала обеспечивается более четкая линейная зависимость между дозой и эффектом циклоспорина (AUCB), более постоянный профиль абсорбции и меньшая зависимость от одновременного приема пищи и суточного ритма, которая характерна для Сандиммуна. Этими свойствами в совокупности обусловлены низкая вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента и более выраженная корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (AUCB). Вследствие указанных дополнительных преимуществ в режиме дозирования Сандиммуна Неорала больше нет необходимости учитывать время приема пищи. Кроме того, при применении Сандиммуна Неорала обеспечивается более равномерное воздействие циклоспорина как в течение суток, так и в течение курса поддерживающей терапии.
Мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.
Абсолютная биодоступность циклоспорина варьирует у разных популяций пациентов.
Tmax составляет 1.5-2 ч, абсорбция Сандиммуна Неорала происходит быстро, среднее значение Cmax в плазме больше на 59% и биодоступность выше на 29% в сравнении с Сандиммуном.
Распределение Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла. В крови 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (как правило липопротеинами) составляет где-то 90%.
Метаболизм
Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации изоферментом CYP3A4, и, в меньшей степени, в ЖКТ и почках, с образованием где-то 15 метаболитов. Не существует какого-либо одного главного пути метаболизма.
Выведение
Циклоспорин выводится как правило с желчью и только 6% принятой внутрь дозировки выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0.1%).
Величины конечного T1/2 циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента заболевших. Конечный T1/2 при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6.3 ч; у заболевших с тяжелыми заболеваниями печени - приблизительно 20.4 ч.
Трансплантация
Показания, не связанные с трансплантацией
Препарат прописывают внутрь, независимо от приема пищи.
Суточную дозу Сандиммуна Неорала всегда надлежит делить на 2 приема.
Переход с Сандиммуна на Сандиммун Неорал
Имеющиеся данные показывают, что при переходе с приема Сандиммуна на прием Сандиммуна Неорала при сохранении соотношения доз 1:1 значения базальных концентраций циклоспорина, определяемые в цельной крови, являются сопоставимыми. У многих пациентов, но могут наблюдаться более высокие значения максимальной концентрации и увеличение продолжительности воздействия лекарства (AUC). У незначительного процента пациентов эти изменения более заметны и могут быть клинически значимыми. Их величина зависит в значительной степени от индивидуальных различий абсорбции циклоспорина из первоначально используемого Сандиммуна, биодоступность которого характеризуется высокой вариабельностью. У пациентов с вариабельными значениями базальных концентраций или получающих Сандиммун в очень высоких дозах (в т.ч. у заболевших с цистическим фиброзом, пациентов с пересаженной печенью с сопутствующим холестазом или плохой секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой) абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной, но при переходе на Сандиммун Неорал вероятно улучшение абсорбции. Вследствие этого в данной популяции пациентов после перехода с приема Сандиммуна на прием Сандиммуна Неорала при сохранении соотношения доз 1:1 увеличение биодоступности циклоспорина может быть более выраженным, чем наблюдается зачастую. Учитывая это, дозу Сандиммуна Неорала надлежит уменьшить путем индивидуального подбора в зависимости от диапазона базальных концентраций и соответствующих показаний.
Абсорбция циклоспорина из Сандиммуна Неорала менее вариабельна и корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (по значениям AUC) считается намного более выраженной, чем при применении Сандиммуна. Это делает базальный уровень концентрации циклоспорина в крови более четким и надежным параметром для терапевтического контроля лекарства.
Т.к. переход с Сандиммуна на Сандиммун Неорал может привести к увеличению экспозиции лекарства, надлежит соблюдать следующие правила.
У пациентов после трансплантации лечение Сандиммуном Неоралом надлежит начинать с той же суточной дозировки, которая была при предшествующем применении Сандиммуна. Базальную концентрацию циклоспорина в цельной крови надлежит контролировать в течение 4-7 дней после перехода на Сандиммун Неорал. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как сывороточный креатинин и АД надлежит контролировать в течение первых 2 мес после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится вне терапевтического диапазона и/или наблюдается ухудшение параметров клинической безопасности, дозу надлежит соответственно корректировать.
У пациентов, леченных по поводу показаний, не связанных с трансплантацией, лечение Сандиммуном Неоралом следут начинать с той же дозировки, которая была при применении Сандиммуна. Через 2, 4 и 8 недель после перехода надлежит контролировать концентрацию креатинина в сыворотке и АД. Если значения концентрации креатинина в сыворотке или уровень АД заметно повышаются по сравнению с таковыми до перехода, или если значения концентрации креатинина возросли более чем на 30% по сравнению с показателями до лечения Сандиммуном в более чем одном измерении, то дозу надлежит уменьшить на 25-50%. Если концентрация в сыворотке возрастает более чем на 50%, то нужно понизить дозу на 50%. В случае развития токсического действия или при неэффективности лекарства надлежит также контролировать базальные концентрации циклоспорина в крови.
Приведенные ниже диапазоны доз для приема внутрь надлежит рассматривать лишь как рекомендации. Надлежит проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод, основанный на применении моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозировки, необходимую для достижения нужной концентрации циклоспорина у различных пациентов.
Трансплантация
При трансплантации солидных органов лечение Сандиммуном Неоралом должно быть начато за 12 ч до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат прописывают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно понижают (под контролем концентрации циклоспорина в крови) до достижения поддерживающей дозировки 2-6 мг/кг/сут (в 2 приема).
Сандиммун Неорал прописывают в комбинации с иными иммунодепрессантами, в т.ч. с ГКС, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (Сандиммун Неорал + ГКС + азатиоприн) или четырехкомпонентной (Сандиммун Неорал + ГКС + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. Четырехкомпонентная схема используется у заболевших с высоким риском развития отторжения. В случае применения Сандиммуна Неорала в составе схем комбинированной терапии его дозировка может быть уменьшена уже на начальном этапе терапии (3-6 мг/кг/сут в 2 приема) или скорректирована в процессе лечения с учетом концентрации циклоспорина в плазме крови и динамики показателей безопасности (концентрация мочевины, креатинина в сыворотке, АД).
При трансплантации костного мозга начальную дозу надлежит вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтительным считается в/в введение, рекомендуемая дозировка составляет 3-5 мг/кг/сут. Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 недель после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом в суточной дозе около 12.5 мг/кг, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 мес (предпочтительно 6 мес), после чего дозу постепенно понижают до нуля в течение 1 года после трансплантации. Если Сандиммун Неорал назначается и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная дозировка составляет 12.5-15 мг/кг (в 2 приема) начиная со дня, предшествующего пересадке.
При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозировки Сандиммуна Неорала или в некоторых случаях применение в/в инфузий Сандиммуна.
После прекращения введения Сандиммуна у некоторых заболевших может развиться болезнь БТПХ, которая зачастую регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабовыраженной форме надлежит использовать Сандиммун Неорал в низких дозах.
Показания, не связанные с трансплантацией
При эндогенном увеите для индукции ремиссии препарат прописывают в начальной суточной дозе 5 мг/кг внутрь в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, дозировка может быть увеличена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.
Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного Сандиммуна Неорала, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления возможно присоединить системные ГКС (преднизолон в суточной дозе 0.2-0.6 мг/кг или другой глюкокортикостероид в эквивалентной дозе).
В ходе поддерживающей терапии дозу надлежит медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозировки, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.
При нефротическом синдроме для индукции ремиссии рекомендуемая суточная дозировка для взрослых составляет 5 мг/кг, для детей - 6 мг/кг (в 2 приема) при условии правильной функции почек, не считая протеинурию. У заболевших с нарушением функции почек начальная дозировка не должна превышать 2.5 мг/кг/сут.
Если при применении одного Сандиммуна Неорала не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных заболевших, то предлогается его комбинирование с пероральными ГКС в низких дозах. Если после 3 мес лечения не удалось достичь улучшения, Сандиммун Неорал надлежит отменить.
Дозировки должны быть подобраны индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина в сыворотке), но не надлежит превышать дозу 5 мг/кг/сут для взрослых и 6 мг/кг/сут для детей.
Для поддерживающей терапии дозу надлежит постепенно уменьшить до минимальной эффективной.
При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения рекомендованная дозировка составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная дозировка может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном Неоралом.
Для поддерживающей терапии дозировка должна быть подобрана индивидуально в зависимости от переносимости лекарства.
Сандиммун Неорал возможно назначать в сочетании с низкими дозами ГКС и/или НПВС. Сандиммун Неорал возможно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у заболевших с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная дозировка Сандиммуна Неорала составляет 2.5 мг/кг/сут (в 2 приема), при этом дозу возможно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.
При псориазе режим дозирования надлежит подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная дозировка составляет 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 мес терапии суточная дозировка может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут или если эффективная дозировка не отвечает установленным параметрам безопасности.
Применение более высокой начальной дозировки 5 мг/кг/сут может быть оправдано у заболевших, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то Сандиммун Неорал возможно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением Сандиммуна Неорала в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.
Для поддерживающей терапии дозировки должны быть подобраны индивидуально на минимальном эффективном уровне и не должны превышать 5 мг/кг/сут.
При атопическом дерматите режим дозирования надлежит подбирать индивидуально. Рекомендуемая начальная дозировка составляет 2.5-5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная дозировка 2.5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение 2 недель, то суточную дозу возможно быстро повысить до максимальной - 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль заболевания возможно достичь, применяя предварительно дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного ответа дозировка должна быть постепенно снижена, и если вероятно, то Сандиммун Неорал надлежит отменить. В случае появления рецидива может быть проведен повторный курс Сандиммуна Неорала.
Тем не менее, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и нормально переносится при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.
Опыт применения Сандиммуна Неорала у пожилых пациентов ограничен.
В клинических исследованиях по применению циклоспорина для лечения ревматоидного артрита доля пациентов в возрасте 65 лет и старше составляла 17.5%. Было показано, что у этих пациентов более вероятно развитие систолической гипертензии, а также более вероятно увеличение концентрации креатинина в сыворотке более чем на 50% выше исходного после 3-4 месяцев терапии циклоспорином.
Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, включенных в клинические исследования Сандиммуна Неорала у пациентов с трансплантатами, а также у заболевших псориазом, не было достаточным для того, чтобы определить, отличается ли ответ на лечение у данной категории заболевших от ответа на лечение у более молодых пациентов. На основании другой имеющейся информации о применении циклоспорина в клинической практике возможно сделать вывод о том, что ответ на лечение у пожилых и более молодых заболевших не отличается.
Подбор дозировки пожилым пациентам надлежит проводить осторожно; зачастую лечение начинают с наименьшей дозировки, с учетом большей частоты нарушений функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или другой сопутствующей терапии.
Дополнительные указания по режиму дозирования при эндогенном увеите, псориазе и атопическом дерматите
Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина сыворотки в как минимум двух измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина надлежит контролировать с 2-недельными интервалами в течении первых трех месяцев терапии. В дальнейшем, если концентрация креатинина остается стабильной, измерения надлежит проводить ежемесячно. Если концентрация креатинина в сыворотке повышается и остается повышенной более чем на 30% от исходных значений более, чем в одном измерении, то нужно понизить дозу на 25-50%. Эти рекомендации надлежит выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозировки не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.
Прекращение лечения нужно и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает неконтролируемое повышение АД.
Дополнительные указания по режиму дозирования при нефротическом синдроме
Поскольку Сандиммун Неорал может вызывать нарушения функции почек, нужно часто ее контролировать. Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то требуется снижение дозировки Сандиммуна Неорала на 25-50%. Для заболевших с исходно нарушенной функцией почек начальная дозировка должна составлять 2.5 мг/кг/сут. Нужно обеспечить тщательный контроль состояния этих заболевших.
Дополнительные указания по режиму дозирования при ревматоидном артрите
Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина в сыворотке как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина надлежит контролировать с 2-недельными интервалами в течении первых трех месяцев терапии и в дальнейшем - ежемесячно. После 6 месяцев терапии концентрацию креатинина в сыворотке нужно определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, одновременно применяемой терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль нужен при повышении дозировки Сандиммуна Неорала, при присоединении сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными лекарствами или повышении их дозировки.
Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то нужно понизить дозу. Если концентрация креатинина в сыворотке возрастает более чем на 50%, то нужно понизить дозу на 50%. Эти рекомендации надлежит выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозировки не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение Сандиммуном Неоралом должно быть прекращено.
Прекращение лечения нужно и в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неоралом возникает неконтролируемое повышение АД.
Правила применения и хранения Сандиммуна Неорала
Инструкция по использованию лекарства в форме мягких капсул
Мягкие капсулы надлежит оставлять в блистерной упаковке до тех пор, пока они не понадобятся. После вскрытия блистерной упаковки ощущается характерный запах. Это нормальное явление.
Капсулы надлежит проглатывать целиком.
Инструкция по использованию лекарства в форме раствора для приема внутрь
При начальном применении:
При последующем применении раствора надлежит начинать с п.5.
Непосредственно перед приемом раствор Сандиммуна Неорала надлежит взять из флакона при помощи мерного шприца (как указано выше), перенести в стакан или чашку и смешать с апельсиновым или яблочным соком. Также возможно использовать и другие безалкогольные напитки (в соответствии с индивидуальным вкусом). Добавленный напиток и раствор надлежит нормально перемешать. Для разбавления не надлежит использовать грейпфрутовый сок, учитывая возможность его взаимодействия с Р450-зависимой ферментной системой. Не допускать контакта мерного шприца с напитком для смешивания. Не надлежит промывать шприц водой или любой другой жидкостью.
Сандиммун Неорал раствор надлежит использовать в течение 2 мес с момента вскрытия флакона и хранить при температуре от 15° до 30°C, предпочтительно при температуре не ниже 20°C при длительных периодах хранения, поскольку препарат содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низкой температуре. При температуре ниже 20°C препарат может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30°C. Но может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность лекарства, и дозирование с помощью мерного шприца остается точным.
Побочное воздействие
Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозировки. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У заболевших, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозировки и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще и зачастую более выражены, чем у заболевших с иными показаниями.
Частота побочных эффектов: очень часто - более 10%, часто - от более 1% до менее10%, иногда – от более 0.1% до менее 1%, редко - от более 0.01% до менее 0.1%, очень редко - менее 0.01%.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - нарушение функции почек.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - тремор, головная боль, часто - парестезии, иногда - признаки энцефалопатии, в частности судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия, редко - моторная полиневропатия, очень редко - отек диска зрительного нерва (включая сосок зрительного нерва), вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.
Со стороны пищеварительной системы: часто - анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени, редко - панкреатит.
Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперлипидемия, часто - гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, редко - гипергликемия.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы, миалгии, редко - мышечная слабость, миопатия.
Со стороны системы кроветворения: иногда - анемия, тромбоцитопения, редко - микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.
Дерматологические реакции: часто - гипертрихоз, иногда - аллергическая сыпь.
Со стороны организма в целом: часто - утомляемость; иногда - отеки, увеличение массы тела.
Со стороны эндокринной системы: редко - нарушение менструального цикла, гинекомастия.
Для показаний, не связанных с трансплантацией
Не надлежит назначать циклоспорин больным с нарушениями функции почек (за исключением заболевших нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений), неконтролируемой артериальной гипертензией, злокачественными новообразованиями, инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии.
Применение при беременности и кормлении грудью
Опыт применения Сандиммуна Неорала у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих лечение иммуносупрессивными лекарствами, повышается риск преждевременных родов. Есть ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими возраста до 7 лет), подверженных действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функция почек и АД у этих детей были нормальными. Но, адекватных и нормально контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не надлежит использовать Сандиммун Неорал при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
В экспериментальных исследованиях показано токсическое воздействие лекарства на репродуктивную функцию.
Циклоспорин проникает в грудное молоко. Матери, получающие Сандиммун Неорал, должны прекратить грудное вскармливание.
Применение при нарушениях функции почек
Не надлежит назначать циклоспорин больным с нарушениями функции почек (за исключением заболевших нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений).
Сандиммун Неорал должен использоваться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и обладающими возможностью обеспечить адекватное наблюдение за больным, включая регулярное полное физикальное исследование, измерение АД и контроль концентрации креатинина в сыворотке. Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, надлежит проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом, адекватными лабораторными и прочими ресурсами.
Надлежит иметь в виду, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессантов, повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Увеличенный риск развития этого осложнения связан больше со степенью и длительностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного лекарства. Таким образом, надлежит соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных органных опухолей, иногда приводящих к летальным исходам.
Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, причем часто с участием условно-патогенных возбудителей. Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни больного, надлежит использовать эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения.
В течение первых нескольких недель терапии Сандиммуном Неоралом может появиться частое и потенциально опасное осложнение - повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, нормализуются при снижении дозировки. При длительном лечении у некоторых заболевших вероятно развитие в почках структурных изменений (в частности, интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами надлежит дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Сандиммун Неорал может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и, редко, ферментов печени. В этих случаях требуется тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонений этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозировки.
Для контроля концентраций циклоспорина в крови предпочтительно применение специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного лекарства). Возможно использовать метод ВЭЖХ, при помощи которого также измеряется концентрация неизмененного вещества. Если используется плазма или сыворотка, то надлежит придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Для начального определения концентрации циклоспорина у заболевших с трансплантатами печени надлежит использовать специфические моноклональные антитела. Вероятно также проведение параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител, чтобы добиться дозировки, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.
Надлежит помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке - это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.
При лечении Сандиммуном Неоралом требуется регулярный контроль АД. При повышении АД должна быть назначена соответствующая антигипертензивная терапия.
Поскольку имеются редкие сообщения об обратимом незначительном повышении липидов крови при проведении терапии Сандиммуном Неоралом, предлогается до начала лечения и через 1 мес после его начала провести определение концентрации липидов в крови. В случае выявления повышенной концентрации липидов надлежит рекомендовать диету с ограничением жиров и, при необходимости, уменьшить дозу лекарства.
Циклоспорин увеличивет риск появления гиперкалиемии, особенно у заболевших с нарушением функции почек. Надлежит также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими лекарствами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях предлогается контроль концентрации калия в крови.
Циклоспорин увеличивет выведение из организма магния, что может привести к клинически значимой гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в перитрансплантационном периоде предлогается контролировать концентрацию магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости прописывают препараты магния.
Предлогается контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией.
Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной, надлежит избегать применения живых ослабленных вакцин.
Дополнительные меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантацией
Дополнительные указания для применения при нефротическом синдроме
Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых заболевших бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Сандиммуном Неоралом. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Сандиммуном Неоралом структурные изменения в почках наблюдались без повышения концентрации креатинина в сыворотке. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом более 1 года.
В нечастых случаях у заболевших с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т. ч. Сандиммуном), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).
Дополнительные указания для применения при ревматоидном артрите
Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, надлежит помнить о повышенном риске появления лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность надлежит соблюдать при применении Сандиммуна Неорала в комбинации с метотрексатом.
Дополнительные указания для применения при псориазе
Назначение больным приклонного возраста вероятно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом нужен тщательный контроль функции почек.
У заболевших псориазом, получающих лечение циклоспорином, как и при другом общепринятом иммуносупрессивном лечении, сообщалось о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на их злокачественность или предраковое состояние, надлежит провести биопсию до начала лечения Сандиммуном Неоралом. Лечение Сандиммуном Неоралом заболевших со злокачественными или предраковыми поражениями кожи вероятно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.
Пациенты, находящиеся на лечении Сандиммуном Неоралом, не должны одновременно получать ультрафиолетовое В-излучение или ПУВА-терапию.
Дополнительные указания для применения при атопическом дерматите
Поскольку опыт применения Сандиммуна Неорала у детей с атопическим дерматитом в настоящее время все еще ограничен, применение лекарства у этой категории пациентов не предлогается.
Назначение Сандиммуна больным приклонного возраста вероятно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом нужен тщательный контроль функции почек.
Доброкачественная лимфоаденопатия зачастую связана с внезапными обострениями атопического дерматита. Она протекает либо самостоятельно, либо на фоне общего улучшения течения заболевания. Лимфоаденопатию, появившуюся на фоне лечения циклоспорином, надлежит регулярно контролировать. Лимфоаденопатия, сохраняющаяся несмотря на уменьшение активности заболевания, должна быть подвергнута биопсии для исключения наличия лимфомы.
Случаи простого герпеса активного течения надлежит вылечить перед началом лечения Сандиммуном Неоралом, но появление простого герпеса не считается причиной для отмены лекарства, если лечение уже начато, за исключением тяжелых случаев.
Кожные инфекционные заболевания, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммуном Неоралом, но должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных препаратов. По причине потенциального риска появления злокачественных опухолей кожи при лечении Сандиммуном Неоралом заболевших надлежит предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения или ПУВА-терапии.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В настоящее время нет данных о влиянии Сандиммуна Неорала на возможность водить автомобиль и работать с механизмами.
Симптомы: имеющийся опыт в отношении передозировок Сандиммуна Неорала ограничен. Вероятно развитие нарушений функции почек, которые, вероятно, обратимы при отмене лекарства.
Лечение: симптоматическая терапия, специфического антидота не существует. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.
Ниже перечислены препараты, для которых взаимодействие с циклоспорином считается подтвержденным и клинически значимым.
Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или крови за счет подавления или индукции ферментов, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома Р450.
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении, рифампицин, октреотид, пробукол, орлистат, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин.
Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: некоторые антибиотики-макролиды (как правило эритромицин и кларитромицин), кетоконазол, флуконазол, итраконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (высокие дозировки), аллопуринол, амиодарон, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеаз, иматиниб.
Надлежит избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он обладает возможностью повышать концентрацию циклоспорина в крови. Если же, по причине отсутствия альтернативной терапии, назначен эритромицин, предлогается тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина.
Надлежит соблюдать осторожность при одновременном применении Сандиммуна Неорала и препаратов, обладающих нефротоксическими эффектами, в частности аминогликозидов (в т.ч. гентамицин, тобрамицин), амфотерицина В, ципрофлоксацина, ванкомицина, триметоприма (+сульфаметоксазол); НПВС (в т.ч. диклофенак, напроксен, сулиндак); мелфалана, блокаторов гистаминовых H2-рецепторов (в т.ч. циметидин, ранитидин).
Надлежит избегать совместного применения циклоспорина с такролимусом, т.к. это может приводить к повышению риска развития нефротоксичности.
Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином.
Обнаружено, что сочетанное применение диклофенака и циклоспорина может существенно увеличивать биодоступность диклофенака с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака вероятнее всего связано со снижением его метаболизма при "первом прохождении" через печень. При применении совместно с циклоспорином НПВС с менее выраженным эффектом "первого прохождения" (в частности, ацетилсалициловая кислота) увеличения их биодоступности не ожидается.
Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона и ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы (статины). При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином нужно тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозировки или отмене лечения.
Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, получающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, в частности, развитие миопатии или невропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.
При применении циклоспорина в клинической практике, а также по литературным данным, сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином и, в нечастых случаях, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных лекарственных средств одновременно с циклоспорином нужно уменьшение их дозировки. Терапию статинами надлежит временно прекратить или отменить совсем у пациентов с симптомами миопатии, а также у заболевших, имеющих факторы предрасположенности к тяжелым нарушениям функции почек, включая почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.
Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях, в которых изучалось совместное применение иверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот результат часто считается обратимым после снижения дозировки циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Совместное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови.
При сочетании циклоспорина с лекарствами, обладающими нефротоксическими эффектами, нужен тщательный контроль функции почек (в частности, концентрации креатинина в плазме). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозировка этих препаратов должна быть снижена или надлежит рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением концентрации креатинина) у заболевших, перенесших трансплантацию, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (в частности, безафибрат, фенофибрат). Поэтому у этой категории пациентов нужно мониторировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек совместное применение вышеуказанных лекарственных средств надлежит прекратить.
При сочетании циклоспорина с лекарствами, снижающими или повышающими его биодоступность, у заболевших, перенесших трансплантацию, нужно частое определение концентрации циклоспорина и, при необходимости, изменение дозировки циклоспорина, особенно на начальном этапе сопутствующего лечения или в период его отмены. У заболевших без трансплантата наблюдение за концентрацией циклоспорина не имеет такого существенного значения, т.к. для этих заболевших взаимосвязь концентрации в крови и клинических эффектов не доказана с полной очевидностью.
При сочетанном назначении циклоспорина и препаратов, повышающих его концентрацию, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме.
У заболевших с гиперплазией десен на фоне терапии циклоспорином надлежит избегать сочетанного применения нифедипина.
НПВС с выраженным эффектом "первого прохождения" через печень (в частности, диклофенак) должны назначаться в меньших дозах, чем у заболевших, не получающих циклоспорин.
При одновременном применении циклоспорина с дигоксином, колхицином или ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статины) нужно тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозировки или отмене лечения.
Пищевое взаимодействие
Имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.
Препарат отпускается по рецепту.
Список Б. Капсулы мягкие надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Случайное повышение температуры до 30°С не влияет на качество лекарства в форме капсул. Раствор для приема внутрь надлежит хранить при температуре не выше 30°C. Срок годности - 3 года. Препарат не надлежит использовать после истечения срока годности.