Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до немного желтого цвета, овальные, немного закругленные, со скошенными краями, с маркировкой "LDT" на одной стороне.
| 1 таб. | |
| телбивудин | 600 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, поливинилпирролидон (повидон), натрия карбоксиметилкрахмал тип А, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид, полиэтиленгликоль (макрогол 400), тальк, гипромеллоза.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат, активный в отношении вируса гепатита В
Регистрационные №№:
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат, синтетический тимидиновый аналог нуклеозида.
Блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Телбивудин нормально фосфорилируется клеточными киназами до активной формы трифосфата, имеющего период полувыведения в клетке 14 ч. Телбивудин-5'-трифосфат конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) вируса гепатита В, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом - тимидин-5'-трифосфатом. Включение телбивудина-5'-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В. Препарат более выражено ингибирует синтез второй молекулярной цепочки вируса гепатита В, чем первой. Телбивудин-5'фосфат в концентрациях до 100 μМ не ингибировал ДНК-полимеразу (альфа, бета или гамма) клеток человека. Препарат в концентрациях до 10 μМ не оказывал существенного токсического эффекта на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК и не увеличивал образование молочной кислоты в организме человека.
Телбивудин обладает специфичной антивирусной активностью против вируса гепатита В. Препарат не полезен в отношении других РНК и ДНК вирусов, включая ВИЧ.
Прием телбивудина в дозе 600 мг/сут в течение 52 недель у 75.3% HBeAg-позитивных пациентов приводит к снижению ДНК вируса гепатита В менее 5 log10 копий/мл, нормализации уровня АЛТ, исчезновению HBeAg. По данным биопсии снижение выраженности воспаления при отсутствии признаков прогрессирования фиброза отмечалось у 71% заболевших, получавших телбивудин.
Снижение уровня ДНК вируса гепатита В ниже границы чувствительности (менее 300 копий/мл) при использовании телбивудина в дозе 600 мг/сут в течение 52 недель отмечалось у 60.0% HBeAg-позитивных и у 88.3% HBeAg-негативных пациентов. Развитие генотипической устойчивости к телбивудину наблюдалось у 3% HBeAg-позитивных и 2.1% HBeAg-негативных пациентов. У заболевших с подтвержденной резистентностью к телбивудину также отмечалось уменьшение концентрации АЛТ и ДНК вируса гепатита В по сравнению с исходным уровнем, но у части этих пациентов терапевтическое воздействие лекарства было менее выраженным.
Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10000 μМ и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксического действия и не вызывал изменения интервала QT или каких-либо других параметров ЭКГ.
Воздействие на вирус гепатита В, устойчивый к противовирусной терапии
Нет достаточных данных о использовании телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к ламивудину. In vitro телбивудин активен в отношении M204V (одиночная мутация) ламивудинорезистентного штамма вируса гепатита В, но не проявляет активности в отношении ламивудинорезистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) вируса гепатита В.
Нет достаточных данных о использовании телбивудина у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, устойчивым к адефовиру. In vitro телбивудин проявляет активность в отношении N236T адефовирорезистентного штамма вируса гепатита В.
Клиническая резистентность к телбивудину, ассоциированная с YMDD мутацией вируса гепатита В (M204V), была незначительной. При лечении телбивудином не выявлялось образования L180M/M204V штаммов, а также раньше неизвестных или специфичных телбивудинорезистентных мутационных штаммов.
Всасывание
У здоровых добровольцев после приема лекарства внутрь в однократной дозе 600 мг Cmax телбивудина в плазме крови составляла 3.2±1.1 мг/мл и достигалась через 3±1 ч после приема. AUC составляла 28.0±8.5 мг х ч/мл. Индивидуальная вариабельность показателей системного действия (Cmax, AUC) составляет менее 30%. Абсорбция телбивудина и системное воздействие на организм не менялись при однократном приеме лекарства в дозе 600 мг вместе с пищей.
Распределение
Фармакокинетические параметры телбивудина носят линейный характер в диапазоне доз от 25 мг до 1800 мг. Равновесное состояние достигается за 5-7 дней приема лекарства 1 раз/сут с приблизительной аккумуляцией системного воздействия в 1.5 раза и предполагаемым T1/2 с учетом кумуляции равным 15 ч. При постоянном приеме телбивудина в дозе 600 мг/сут Css в плазме составляет приблизительно 0.2-0.3 мкг/мл.
Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3.3%). Кажущийся Vd телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях.
Метаболизм
При назначении телбивудина, меченного 14С, людям образования его метаболитов не выявлено. Телбивудин не считается субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р450.
Выведение
После достижения Cmax снижение концентрации телбивудина в плазме происходит биэкспоненциально с T1/2 конечной фазы 41.8-11.8 ч.
Телбивудин выводится как правило с мочой в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует правильной скорости клубочковой фильтрации, что позволяет предположить его выведение как правило путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг приблизительно 42% дозировки появляется в моче в течение 7 дней.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Не есть существенных различий фармакокинетики телбивудина в зависимости от пола и расы.
Фармакокинетические особенности применения Себиво у детей не установлены.
Фармакокинетика телбивудина при приеме в однократной дозе изучалась у пациентов, не страдающих хроническим вирусным гепатитом, с различной степенью нарушений функции почек (оценка по клиренсу креатинина). У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 50 мл/мин) наблюдается повышение биодоступности и снижение общего клиренса телбивудина. При назначении пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек Себиво надлежит увеличивать интервал между приемами лекарства. Пациентам с терминальной стадией заболевания почек Себиво надлежит принимать после проведения гемодиализа. Гемодиализ (до 4 ч) понижает системное воздействие телбивудина приблизительно на 23%. После проведенного гемодиализа коррекция режима дозирования лекарства проводится в зависимости от значения КК. При регулярном гемодиализе коррекции дозирования лекарства не требуется.
Фармакокинетика телбивудина после приема в однократной дозе 600 мг изучалась у пациентов, не страдающих хроническим вирусным гепатитом с нарушениями функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени. По сравнению с пациентами с правильной функцией печени, изменений фармакокинетики телбивудина не наблюдалось. Не требуется изменения дозировки Себиво у пациентов с нарушением функции печени.
Для лечения хронического гепатита В рекомендуемая дозировка Себиво составляет 600 мг (1 таб.) 1 раз/сут внутрь независимо от приема пищи.
У пациентов с нарушениями функции почек при КК более 50 мл/мин коррекция дозировки не требуется. У пациентов с КК менее 50 мл/мин необходима корреляция интервала между приемами, как показано в таблице:
|
Клиренс креатинина (мл/мин) |
Дозировка Себиво |
|
более50 |
600 мг 1 раз/сут |
|
30-49 |
600 мг каждые 48 ч |
|
менее 30 (состояние, не требующее проведения гемодиализа) |
600 мг каждые 72 ч |
|
Терминальная стадия заболевания почек |
600 мг каждые 96 ч |
Пациентам находящимся на гемодиализе надлежит принимать Себиво после проведения сеанса гемодиализа.
У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозировки лекарства не требуется.
Не есть данных для специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов приклонного возраста (старше 65 лет).
Побочное воздействие
Оценка безопасности применения Себиво была проведена более чем у 1500 человек, получавших телбивудин в дозе до 1800 мг/сут. В сравнительных исследованиях у пациентов с гепатитом В (1367 пациентов) профили безопасности телбивудина в дозе 600 мг/сут и ламивудина в дозе 100 мг/сут были сопоставимы.
Телбивудин в целом нормально переносился, нежелательные явления носили слабый или умеренный характер. Прекращение терапии Себиво по причине развития нежелательных явлений, клинического прогрессирования заболевания или отсутствия эффективности в течении первых 52 недель лечения наблюдались в 0.3% случаев.
Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие часто (более 1/100, менее 1/10), иногда (более1/1000, менее 1/100). В каждой группе реакции перечислены в порядке снижения клинической значимости.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - слабое головокружение (1.5%), головная боль, иногда - периферическая невропатия.
Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение уровня амилазы в крови, диарея, повышение уровня липазы, тошнота, повышение уровня АЛТ, иногда - повышение уровня АСТ.
Дерматологические реакции: часто - сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - повышение уровня КФК в крови (к 52 неделе лечения повышение уровня КФК (степень 3/4) отмечалось у 7.5% пациентов, принимавших телбивудин и у 3.1% пациентов, принимавших ламивудин, средний уровень КФК был выше у пациентов, принимающих телбивудин. Но с 53 недели лечения телбивудином увеличения уровня КФК не наблюдалось. В большинстве случаев повышение уровня КФК проходило бессимптомно. Зачастую на фоне постоянной терапии отмечалось снижение концентрации КФК), иногда - артралгия, миалгия.
Прочие: часто - повышенная утомляемость слабой степени (4%), иногда - утомляемость умеренная (0.3%), дискомфорт.
У некоторых пациентов, прекративших лечение телбивудином, отмечались тяжелые случаи острого обострения гепатита В. Данных о лечении обострений гепатита В после прекращения терапии телбивудином нет.
Не предлогается применение лекарства у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостатком данных об эффективности и безопасности.
Применение при беременности и кормлении грудью
Клинических данных о использовании телбивудина у беременных женщин нет. Себиво возможно использовать при беременности, если ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Данные о влиянии телбивудина на передачу вируса гепатита В от матери плоду отсутствуют. Надлежит принять меры для предотвращения неонатального инфицирования вирусом гепатита В.
Специальных рекомендаций для женщин детородного возраста нет.
Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. Женщинам, принимающим Себиво, надлежит отказаться от грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозировки лекарства не требуется.
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек при КК более 50 мл/мин коррекция дозировки не требуется. У пациентов с КК менее 50 мл/мин необходима корреляция интервала между приемами, как показано в таблице:
|
Клиренс креатинина (мл/мин) |
Дозировка Себиво |
|
более 50 |
600 мг 1 раз/сут |
|
30-49 |
600 мг каждые 48 ч |
|
менее 30 (состояние, не требующее проведения гемодиализа) |
600 мг каждые 72 ч |
|
Терминальная стадия заболевания почек |
600 мг каждые 96 ч |
Пациентам находящимся на гемодиализе надлежит принимать Себиво после проведения сеанса гемодиализа.
С осторожностью надлежит использовать препарат при нарушении функции почек, у пациентов после трансплантации печени, пациентов приклонного возраста.
Безопасность и эффективность применения телбивудина у пациентов после трансплантации печени не установлена. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не менялись на фоне многократного применения в комбинации с циклоспорином. При необходимости проведения терапии телбивудином у пациентов после трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими воздействие на функцию почек (в частности, циклоспорин или такролимус), нужно контролировать функцию почек во время и после окончания применения Себиво.
У пациентов, прекративших лечение гепатита В препаратом Себиво, отмечались тяжелые случаи обострения гепатита В. Предлогается проводить тщательный клинический и лабораторный контроль функции печени в течение, как минимум, нескольких месяцев после прекращения лечения гепатита В. При необходимости терапию гепатита В целесообразно возобновить.
Нет данных о том, что применение Себиво понижает риск передачи вируса гепатита В половым путем или через кровь.
Исследований по применению Себиво у пациентов с сопутствующими гепатиту В инфекциями (ВИЧ, гепатит С и гепатит D) не проводилось.
Достаточного клинического опыта применения Себиво у пациентов в возрасте 65 лет и старше нет. Надлежит соблюдать осторожность при назначении Себиво пациентам этой возрастной группы, учитывая большую частоту снижения функции почек в связи с сопутствующими заболеваниями или одновременным применением других лекарственных препаратов у данной категории пациентов.
Применение в педиатрии
Себиво не предлогается использовать у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостатком данных об эффективности и безопасности.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Применение Себиво не влияет на возможность к выполнению работы, требующей повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Случаев передозировки Себиво не отмечалось. Телбивудин нормально переносится в дозах до 1800 мг/сут, в 3 раза превышающих рекомендуемые суточные дозировки. Не определена наибольшая переносимая дозировка телбивудина.
Лечение: в случае передозировки надлежит отменить телбивудин и при необходимости назначить соответствующую общую поддерживающую терапию.
Телбивудин выводится как правило почками, поэтому при назначении Себиво с лекарственными лекарствами, оказывающими воздействие на функцию почек, вероятно повышение концентраций в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых лекарственных средств.
In vitro телбивудин в концентрациях, в 12 раз превышающих терапевтические, не ингибировал процессы метаболизма, протекающие при участии микросомальных изоферментов 1А2, 2С9, 2С19, 2D26, 2Е1, и 3А4 цитохрома Р450 в печени. У животных телбивудин не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Учитывая приведенные результаты и известные пути элиминации телбивудина, существует низкая потенциальная возможность взаимодействия Себиво с иными лекарствами на уровне цитохрома Р450.
Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения в комбинации с ламивудином, адефовиром, дипивоксилом, циклоспорином или пегинтерфероном-альфа 2а.
В пилотном клиническом исследовании, посвященном изчению комбинации телбивудина 600 мг/сут и пегилированного интерферона альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю п/к), было отмечено повышение риска развития периферической невропатии. Надлежит соблюдать осторожность при назначении Себиво в комбинации с пегилированным интерфероном альфа-2а.
Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном использовании телбивудина с лекарствами, вызывающими миопатию. При назначении Себиво вместе с лекарствами, вызывающими миопатию, надлежит оценить ожидаемую пользу от терапии и потенциальный риск развития миопатии, а также обеспечить наблюдение за пациентами для своевременного выявления болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости неясной этиологии.
На фоне монотерапии нуклеозидными/нуклеотидными аналогами или их приема в комбинации с антиретровирусными средствами наблюдались случаи развития лактоацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, в т.ч. с летальным исходом.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.