Раствор для п/к введения от бесцветного до светло-желтого цвета, опалесцирующий; может содержать единичные прозрачные частицы белка.
1 фл. (0.5 мл) устекинумаб 45 мг.
Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин (в т.ч. L-гистидина гидрохлорида моногидрат), полисорбат 80, вода д/и.
Раствор для п/к введения от бесцветного до светло-желтого цвета, опалесцирующий; может содержать единичные прозрачные частицы белка.
1 фл. (1 мл) устекинумаб 90 мг.
Вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин (в т.ч. L-гистидина гидрохлорида моногидрат), полисорбат 80, вода д/и.
Иммунодепрессивный препарат. Антагонист рецепторов интерлейкинов.
Фармакологическое воздействие
Ингибитор интерлейкина. Устекинумаб представляет собой полностью человеческие моноклональные антитела класса IgG1k с молекулярным весом около 148600 дальтон, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией и проходящие многоступенчатую очистку, включая инактивацию и удаление вирусных частиц. Устекинумаб обладает высоким сродством и специфичностью к субъединице р40 интерлейкинов (ИЛ) человека ИЛ-12 и ИЛ-23. Препарат блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предупреждая их связывание с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не может связываться с ИЛ-12 и ИЛ-23, уже связанными с рецептором ИЛ-12R-β1. Поэтому препарат вряд ли будет воздействовать на комплемент- или антитело-зависимую цитотоксичность клеток, несущих эти рецепторы.
ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антиген-презентирующими клетками, например, макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 и ИЛ-23 участвуют в иммунных реакциях, способствуя активации NK-клеток (естественные киллеры) и дифференциации и активации CD4+-T-клеток. Но при заболеваниях, связанных с нарушением функций иммунной системы (таких как псориаз), может наблюдаться нарушение регуляции ИЛ-12 и ИЛ-23. Устекинумаб блокирует воздействие ИЛ-12 и ИЛ-23 на активацию иммунных клеток, например, вызываемую этими цитокинами внутриклеточную передачу сигнала и секрецию цитокинов. Таким образом, считается, что устекинумаб прерывает каскад реакций передачи сигнала и секреции цитокинов, которые играют ключевую роль в развитии псориаза.
Использование лекарства Стелара приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью. Устекинумаб не оказывает существенного влияния на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови.
Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза исходно и через 2 недели лечения, показал, что использование лекарства Стелара® приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени - ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины - моноцитарный хемотаксический фактор (МСР)-1, фактор некроза опухоли (TNF)-альфа, интерферон-гамма - индуцибельный белок (IP)-10 и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения.
Клинический результат (улучшение по шкале оценки площади и тяжести псориаза PASI /индекс площади и тяжести псориаза/), по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с лучшим результатом по шкале PASI среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у заболевших с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля пациентов, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.
Всасывание
После однократного п/к введения лекарства в дозе 90 мг здоровым добровольцам среднее Tmax в плазме крови составляло 8.5 У заболевших псориазом эта величина при дозах лекарства 45 мг или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного п/к введения больным псориазом составила 57.2%.
Распределение
Среднее значение Vd устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного в/в введения больным псориазом составляло 57-83 мл/кг.
Системная экспозиция устекинумаба (Сmax и AUC ) у пациентов с псориазом увеличивалась пропорционально введенным дозам после однократного в/в введения доз в диапазоне от 0.09 мг/кг до 4.5 мг/кг, а также после однократного п/к введения доз в диапазоне от 24 мг до 240 мг.
Изменение концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократных или многократных повторных введений лекарства было как правило предсказуемо. Css устекинумаба в плазме крови достигается к 28 неделе при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель). В среднем Css лекарства составляет 0.21-0.26 мкг/мл для дозировки 45 мг и 0.47-0.49 мкг/мл для дозировки 90 мг.
Кумуляции лекарства в сыворотке крови не наблюдалось при лечении в течение длительностью 12 недель.
Метаболизм
Метаболический путь устекинумаба не известен.
Выведение
Средняя величина системного клиренса устекинумаба после однократного в/в введения больным псориазом составляла 1.99 до 2.34 мл//кг.
Средний T1/2 устекинумаба у заболевших псориазом составлял где-то 3 недели и в разных исследованиях варьировал от 15 до 32
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрация лекарства в плазме крови зависит от массы тела пациента. При введении в одинаковых дозах (45 мг или 90 мг) у пациентов с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у пациентов с массой тела менее 100 кг. Но средняя минимальная концентрация устекинумаба в плазме крови пациентов с массой тела более 100 кг, которым вводили 90 мг лекарства, была сравнима с таковой в группе пациентов с массой тела менее 100 кг, которым вводили 45 мг лекарства.
Популяционный фармакокинетический анализ. Кажущийся клиренс и Vd составляли 0.465 л/д сут и 15.7 л соответственно. T1/2 устекинумаба составлял где-то 3 недели. Пол, возраст и принадлежность к той или иной расе не влияли на кажущийся клиренс устекинумаба. На кажущийся клиренс лекарства влияла масса тела пациентов, при этом у пациентов с большей массой тела его величина была больше. Средний кажущийся клиренс у пациентов с массой тела более 100 кг был где-то на 55% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. Vd у пациентов с массой тела более 100 кг был где-то на 37% выше такового у пациентов с меньшей массой тела.
В ходе анализа изучали воздействие существующих заболеваний (сахарный диабет в настоящее время или в анамнезе, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) на фармакокинетику лекарства. У пациентов с сахарным диабетом величина кажущегося клиренса была в среднем на 29% выше, чем у здоровых пациентов.
Данных о фармакокинетике лекарства у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.
Популяционный фармакокинетический анализ среди пациентов старше 65 лет не выявил влияния возраста на величины кажущегося клиренса и Vd.
Безопасность и эффективность устекинумаба у детей не изучалась.
Использование алкоголя и табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.
Показания к применению лекарства
Препарат Стелара предназначен для п/к инъекций пациентам старше 18 лет.
Рекомендованная дозировка составляет 45 мг. Вторую инъекцию делают 4 недели спустя после первого применения, затем каждые 12 недель.
Пациентам с массой тела более 100 кг препарат предлогается назначать в дозе 90 мг.
При неэффективности терапии в течение 28 недель предлогается рассмотреть целесообразность применения лекарства.
Коррекция дозировки. Пациентам, у которых клиническая эффективность лекарства при использовании каждые 12 недель выражена недостаточно, надлежит повысить дозу лекарства до 90 мг каждые 12 недель. В случае если такой режим дозирования не полезен, дозу лекарства 90 мг надлежит вводить каждые 8 недель.
Возобновление лечения по предложенной схеме - вторая инъекция через 4 недели спустя после первого применения, а затем каждые 12 недель - было также хорошо, как и впервые проводимая терапия.
У пациентов приклонного возраста старше 65 лет не было выявлено различий в безопасности и эффективности лекарства, по сравнению с более молодыми пациентами. В ходе клинических исследований не было выявлено влияния возраста на клиренс или Vd лекарства.
Изучение лекарства у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось.
Правила введения лекарства
Перед введением лекарства надлежит внимательно осмотреть содержимое флакона. Раствор должен быть опалесцирующим от бесцветного до светло-желтого цвета, может содержать единичные прозрачные частицы белка. Такой внешний вид считается нормальным для белковых растворов. При изменении цвета, помутнении или наличии твердых частиц раствор использовать запрещено. Устекинумаб не содержит консервантов, поэтому любой неиспользованный остаток лекарства во флаконе и шприце использовать запрещено.
Препарат не надлежит смешивать с иными жидкостями для инъекции. Если для введения дозировки 90 мг применяют 2 флакона по 45 мг лекарства, надлежит сделать 2 последовательные инъекции. При этом вторую инъекцию надлежит сделать сразу же после первой. Инъекции надлежит делать в разнообразные области. Не встряхивать препарат. Длительное энергичное встряхивание может повредить препарат. Не использовать препарат, если его встряхивали.
Рекомендованными местами для инъекции являются верхняя часть бедра или область живота где-то 5 см от пупка. Также возможно использовать область ягодицы или плеча. Надлежит избегать инъекций в область, пораженную псориазом.
Побочное воздействие
Наиболее серьезные побочные эффекты: злокачественные новообразования и серьезные инфекции.
Наиболее частыми побочными эффектами (>10%) в контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях применения лекарства при псориазе были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Большинство этих явлений были умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100,<1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.
Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; часто - вирусные инфекции верхних дыхательных путей, воспаление подкожной жировой клетчатки.
В контролируемых исследованиях у заболевших псориазом частота инфекции и серьезной инфекции при использовании лекарства Стелара и плацебо была одинакова (частота инфекции - соответственно 1.39 и 1.21 случая на человеко-год лечения, частота серьезных инфекций - соответственно 0.01 (5/407) и 0.02 (3/177) случая на человеко-год лечения).
В ходе контролируемых и неконтролируемых клинических исследований частота инфекций при использовании лекарства Стелара составляла 1.24 (24/2251) случая на человеко-год лечения. Случаи появления серьезной инфекции включали воспаление подкожной жировой клетчатки, дивертикулит, остеомиелит, вирусные инфекции, гастроэнтерит, пневмонию и инфекции мочевыводящих путей.
Аллергические реакции: менее 2% - сыпь и крапивница.
Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - усталость, эритема в месте введения; иногда - реакции в месте введения (боль, припухлость, зуд, уплотнение, кровотечение, кровоизлияния, раздражение).
Злокачественные опухоли
В клинических плацебо-контролируемых исследованиях у заболевших с псориазом частота развития злокачественных опухолей (не включая немеланомную форму рака кожи) у пациентов, получавших устекинумаб и плацебо, составляла соответственно 0.25 (1/406) и 0.57 (1/177) случая на 100 человек/год. Частота развития иных, чем меланома, форм рака, при использовании лекарства Стелара и плацебо составляла соответственно 0.74 (3/406) и 1.13 (2/176) случая на 100 человек/год. Зарегистрировано развитие рака груди, кишечника, головы и шеи, почек, предстательной и щитовидной железы.
Частота развития злокачественных опухолей у заболевших, получавших препарат Стелара®, была сравнима с частотой появления опухолей среди населения в целом.
Частота развития немеланомного рака кожи у пациентов, получавших препарат Стелара®, составляла 0.80 случаев на 100 человек/год (18/2245).
Иммуногенностъ
Где-то у 5% заболевших, получавших препарат Стелара®, формировались антитела к устекинумабу, которые зачастую имели низкий титр. Явной корреляции между формированием антител и наличием реакций в месте инъекции не обнаружено. При наличии антител к устекинумабу больные чаще имели более низкую эффективность лекарства, хотя наличие антител не исключает достижения клинического эффекта.
Противопоказания к применению лекарства
С осторожностью надлежит использовать у пациентов с хроническими или рецидивирующими паразитарными и инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы; злокачественными опухолями в анамнезе; у пациентов приклонного возраста.
Противопоказано использование лекарства при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Неизвестно, может ли устекинумаб при использовании у беременных женщин привести к неблагоприятному влиянию на плод или повлиять на репродуктивную функцию.
Женщинам детородного возраста надлежит использовать эффективные методы контрацепции во время и 15 недель после лечения препаратом.
Поскольку многие препараты и иммуноглобулины выделяются с грудным молоком, и поскольку препарат Стелара® может вызывать неблагоприятные реакции у грудных детей, при необходимости применения лекарства в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях препарат вводили животным в дозе, которая в 45 раз превышала рекомендованную клиническую дозу для человека, при этом не было выявлено явлений тератогенности, врожденных аномалий или отставании в развитии. Но результаты исследований на животных не всегда применимы к человеку.
Исследования на обезьянах показали, что устекинумаб выделяется с грудным молоком.
Использование при нарушениях функции печени
Данных о фармакокинетике лекарства у пациентов с печеночной недостаточностью нет.
Изучение лекарства у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.
Использование при нарушениях функции почек
Данных о фармакокинетике лекарства у пациентов с почечной недостаточностью нет.
Изучение лекарства у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.
Устекинумаб считается селективным иммунодепрессантом и может повышать риск развития инфекций и реактивации инфекций, находящихся в латентной фазе.
В клинических исследованиях при использовании лекарства Стелара® наблюдались серьезные бактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Устекинумаб не надлежит назначать пациентам с клинически значимыми, активными инфекциями. С осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов с хроническими инфекциями или наличием рецидивирующих инфекций в анамнезе.
Перед началом применения лекарства надлежит провести тестирование пациента на наличие туберкулеза. Не надлежит использовать устекинумаб у пациентов с активным туберкулезом. При наличии латентного или активного туберкулеза (в т.ч. в анамнезе) надлежит начать его лечение до начала применения лекарства Стелара®. Также надлежит начать лечение туберкулеза у пациентов, у которых достаточный результат от предыдущего лечения не подтвержден. В период лечения устекинумабом и после этого надлежит тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков и симптомов активного туберкулеза.
Пациентов надлежит предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении симптомов, позволяющих предположить инфекцию. При развитии серьезной инфекции использование лекарства Стелара® нужно отменить, больной должен находиться под контролем медицинского персонала. Не надлежит использовать устекинумаб до окончания лечения инфекции.
Препарат Стелара считается селективным иммунодепрессантом. Иммунодепрессанты могут повышать риск развития злокачественных опухолей. У некоторых заболевших, получавших устекинумаб в клинических исследованиях, наблюдалось возникновение злокачественных новообразований (кожных и некожных форм).
При развитии анафилактических и других серьезных аллергических реакций использование устекинумаба надлежит срочно прекратить и назначить соответствующее лечение.
В период лечения препаратом Стелара не предлогается использовать вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных (вирусных или бактериальных) заболеваний, а также в период 15 недель до вакцинации (после приема последней дозировки лекарства Стелара) и 2 недели после вакцинации.
Вместе с устекинумабом возможно использовать вакцины, содержащие инактивированные микроорганизмы.
Безопасность и эффективность применения лекарства Стелара® в комбинации с иммунодепрессивными лекарствами и фототерапией не изучалась. Надлежит проявлять осторожность при рассмотрении возможности одновременного применения других иммунодепрессантов и устекинумаба, а также при переходе с терапии другим противопсориазным биологическим препаратом на терапию устекинумабом.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований влияния лекарства Стелара® на возможность к вождению автотранспорта и других потенциально опасных видов деятельности не проводилось.
Во время проведения клинических исследований пациентам однократно в/в вводили препарат в дозах до 4.5 мг/кг без развития дозолимитирующей токсичности.
Лечение: предлогается контролировать состояние пациентов для выявления симптомов побочных эффектов и при их развитии надлежит срочно начать соответствующую симптоматическую терапию.
Специальные исследования лекарственного взаимодействия лекарства Стелара® не проводились.
Не надлежит использовать вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных заболеваний, одновременно с устекинумабом.
При совместном использовании лекарства Стелара® и таких препаратов, как парацетамол (ацетаминофен), ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, метформин, аторвастатин, напроксен, левотироксин и гидрохлоротиазид взаимодействия не было выявлено.
Безопасность и эффективность совместного применения лекарства Стелара® с иными иммунодепрессантами (метотрексат, циклоспорин) или биологическими лекарствами для лечения псориаза не изучена.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте, в оригинальной упаковке при температуре от 2° до 8°С; не замораживать, не встряхивать. Срок годности - 12 месяцев.