Порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения белого или почти белого, с желтоватым оттенком цвета.
| 1 фл. | |
| цефоперазон натрия | 1.1905 г, |
| что соответствует содержанию цефоперазона | 1 г |
| сульбактам натрия | 1.1905 г, |
| что соответствует содержанию сульбактама | 1 г |
Флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Цефалоспорин III поколения с ингибитором бета-лактамаз
Регистрационные №№:
Фармакологическое воздействие
Цефалоспорин III поколения в комбинации с ингибитором β-лактамаз.
Цефоперазон – полусинтетический цефалоспориновый антибиотик широкого спектра действия. Воздействует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки.
Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). В исследованиях было показано, что он считается необратимым ингибитором большинства основных β-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.
Возможность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому комбинация цефоперазон/сульбактам часто оказывает более выраженное воздействие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.
Сульперазон активен в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего следующих: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.
Сульперазон активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов. Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки). Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica. Анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.), грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.), грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp).
Следующие уровни чувствительности были установлены для сульбактама/цефоперазона. МПК (мкг/мл), выраженная в концентрации цефоперазона для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17-63, а для резистентных - более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов более 21 мм; с промежуточной чувствительностью - от 16 до 20 мм, а для резистентных - более 15 мм.
Для определения МПК возможно использовать метод серийных разведений сульбактама/цефоперазона в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах. Для определения МПК диско-диффузионным методом предлогается использовать диск, содержащий 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона.
Следующие нормы контроля качества рекомендуются при применении дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (ATCC 43498) диаметр зоны составляет 26-32; для Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) - 22-28; для Escherichia coli (ATCC 25922) - 27-33; для Staphylococcus aureus (ATCC 25923) - 23-30.
Всасывание и распределение
Cmax сульбактама и цефоперазона после в/в введения Сульперазона в дозе 2 г (1 г сульбактама и 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130.2 мкг/мл и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий Vd сульбактама (от 18.0 до 27.6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (от 10.2 до 11.3 л).
После в/м введения 1.5 г сульбактама/цефоперазона (500 мг сульбактама, 1 г цефоперазона) Cmax сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. Cmax в сыворотке составляли 19.0 и 64.2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно.
Как сульбактам, так и цефоперазон нормально распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку.
Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при введении Сульперазона нет.
При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов Сульперазона не отмечено. При введении лекарства каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдалась.
Метаболизм и выведение
Где-то 84% дозировки сульбактама и 25% дозировки цефоперазона при введении Сульперазона выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится как правило с желчью. При введении Сульперазона T1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, T1/2 цефоперазона – 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Цефоперазон активно выводится с желчью. T1/2 цефоперазона зачастую удлиняется, а выведение с мочой увеличивается у заболевших с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T1/2 увеличивается всего в 2-4 раза.
У заболевших с различной степенью нарушений функции почек, получавших Сульперазон, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным КК. У заболевших с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T1/2 сульбактама (в среднем 6.9 ч и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения T1/2, общего клиренса из организма и Vd сульбактама.
Фармакокинетика Сульперазона изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушениями функции печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности T1/2, снижение клиренса и повышение Vd как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона – со степенью нарушения функции печени.
В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетических параметров компонентов Сульперазона по сравнению с таковыми у взрослых. Средний T1/2 сульбактама у детей составлял от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона – от 1.44 до 1.88 ч.
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:
У взрослых Сульперазон предлогается использовать в следующих суточных дозах.
| Соотношение сульбактам/цефоперазон | Сульперазон (г) | Сульбактам (г) | Цефоперазон (г) |
| 1:1 | 2-4 | 1-2 | 1-2 |
Суточную дозу надлежит делить на равные части и вводить каждые 12 ч.
При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная дозировка Сульперазона может быть увеличена до 8 г при соотношении компонентов 1:1 (т.е. 4 г цефоперазона). Больным, получающим Сульперазон в соотношении 1:1, может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Дозу надлежит делить на равные части и вводить каждые 12 ч.
Рекомендуемая наибольшая суточная дозировка сульбактама составляет 4 г.
У детей Сульперазон предлогается использовать в следующих суточных дозах.
| Соотношение сульбактам/цефоперазон | Сульперазон (мг/кг/сут) | Сульбактам (мг/кг/сут) | Цефоперазон (мг/кг/сут) |
| 1:1 | 40-80 | 20-40 | 20–40 |
Дозу надлежит делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.
При серьезных или рефрактерных к лечению инфекциях дозировки могут быть увеличены до 160 мг/кг/сут при соотношении компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части.
У новорожденных в течение первой недели жизни препарат надлежит вводить каждые 12 ч. Наибольшая суточная дозировка сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/
У заболевших с выраженными нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) наибольшая дозировка сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (наибольшая суточная дозировка сульбактама - 2 г), а у заболевших с КК менее 15 мл/мин наибольшая дозировка сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (наибольшая суточная дозировка сульбактама - 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Поскольку при гемодиализе фармакокинетика сульбактама существенно изменяется и несколько снижается T1/2 цефоперазона из сыворотки, введение Сульперазона надлежит планировать после диализа.
Правила приготовления и применения раствора для в/в введения
Для приготовления раствора для инфузий разводят 2 г (1 г+1 г) Сульперазона в начальном объеме 6.7 мл одного из следующих инфузионных растворов: 5% раствор декстрозы в воде, 5% раствор декстрозы в 0.225% растворе хлорида натрия, 5% раствор декстрозы в физиологическом растворе, 0.9% раствор хлорида натрия или стерильная вода для инъекций, а затем разбавляют до 20 мл начальным раствором.
Для приготовления раствора для в/в инфузии может быть использован лактированный раствор Рингера, но его запрещено использовать для начального растворения, учитывая несовместимость этой смеси. Совместимости возможно добиться путем двухэтапного приготовления раствора – первоначально порошок растворяют в воде для инъекций, а затем разводят раствором лактата Рингера до концентрации сульбактама 5 мг/мл (2 мл начального раствора разводят в 50 мл раствора лактата Рингера или 4 мл в 100 мл раствора лактата Рингера).
Инфузию проводят в течение 15-60 мин.
Для в/в инъекции содержимое каждого флакона надлежит растворить в 6.7 мл в одном из растворителей, как указано выше, и вводить в течение минимум 3 мин.
Правила приготовления раствора для в/м введения
Для приготовления раствора для в/м введения возможно использовать 2% раствор лидокаина, но его запрещено использовать для первоначального растворения, учитывая их несовместимость. Совместимости возможно добиться путем двухэтапного приготовления раствора – первоначально порошок растворяют в воде для инъекций, а затем разводят 2% раствором лидокаина гидрохлорида.
Суммарный объем растворителя составляет 6.7 мл. Конечный раствор будет содержать цефоперазон/сульбактам в соотношении 125 мг/125 мг в 1 мл 0.5% раствора лидокаина.
| Общая дозировка (г) | Эквивалентные дозировки сульбактам + цефоперазон (г) | Объем растворителя (мл) | Наибольшая конечная концентрация (мг/мл) |
| 2 | 1+1 | 6.7 | 125+125 |
Побочное воздействие
Аллергические реакции: анафилактический шок.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит; преходящее повышение показателей функции печени – АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубина в сыворотке крови.
Аллергические реакции: макуло-папулезная сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона (риск развития этих реакций выше у заболевших с аллергическими реакциями в анамнезе).
Со стороны системы кроветворения: снижение числа нейтрофилов, обратимая нейтропения (при длительном лечении), снижение уровня гемоглобина и гематокрита, преходящая эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия; в отдельных случаях - положительная проба Кумбса.
Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.
Местные реакции: Сульперазон нормально переносится при в/м введении. Иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль. При в/в введении Сульперазона (как и других цефалоспоринов и пенициллинов) с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии (0.1%).
Прочие: головная боль, лихорадка, озноб, васкулит.
Использование при беременности и кормлении грудью
Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер.
Использование Сульперазона при беременности и в период лактации вероятно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.
Использование при нарушениях функции печени
При тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваниях печени может потребоваться коррекция режима дозирования лекарства.
У заболевших с нарушениями функции печени и сопутствующими нарушениями функции почек нужно мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозировки в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная дозировка не должна превышать 2 г.
Использование при нарушениях функции почек
У заболевших с выраженными нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) наибольшая дозировка сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (наибольшая суточная дозировка сульбактама - 2 г), а у заболевших с КК менее 15 мл/мин наибольшая дозировка сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (наибольшая суточная дозировка сульбактама - 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона.
У заболевших, получавших бета-лактамные антибиотики, в т.ч. цефалоспорины, описаны случаи развития серьезных реакций повышенной чувствительности (анафилактических), которые иногда приводили к смерти. Риск развития таких реакций выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции повышенной чувствительности. При возникновении аллергической реакции нужно отменить препарат и назначить адекватную терапию.
При серьезных анафилактических реакциях нужно неотложное введение эпинефрина (адреналина). По показаниям прописывают кислород, в/в вводят ГКС и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.
При тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваниях печени, а также нарушениях функции почек, сочетающихся с любым из указанных состояний, может потребоваться коррекция режима дозирования лекарства.
У заболевших с нарушениями функции печени и сопутствующими нарушениями функции почек нужно мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозировки в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная дозировка не должна превышать 2 г.
При лечении цефоперазоном, как и иными антибиотиками, в нечастых случаях развивался дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, считается подавление правильной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска возможно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, пациентов с мальабсорбцией (в частности, муковисцидоз) и длительно находящихся на в/в искусственном питании. В таких случаях, а также у заболевших, получающих антикоагулянты, нужно контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.
При длительном лечении Сульперазоном (как и иными антибиотиками) может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Заболевших нужно тщательно наблюдать во время лечения.
При длительной терапии Сульперазоном предлогается периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и детей младшего возраста.
Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы.
Информация об острой токсичности цефоперазона натрия и сульбактама натрия у человека ограничена.
Симптомы: при передозировке возможно ожидать возникновения нежелательных эффектов, зарегистрированных при применении лекарства. Нужно учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в цереброспинальной жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.
Лечение: симптоматическое, полезен гемодиализ, особенно у заболевших с нарушенной функцией почек.
При употреблении алкоголя во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения были зарегистрированы дисульфирамоподобные эффекты, характеризующиеся приливами, потливостью, головной болью и тахикардией. Сходные реакции отмечались при применении некоторых других цефалоспоринов, поэтому пациентов надлежит предупреждать о возможности их возникновения при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения Сульперазоном. У заболевших, которым нужно искусственное питание (внутрь или парентерально), надлежит избегать применения растворов, содержащих этанол.
Фармацевтическое взаимодействие
Растворы Сульперазона и аминогликозидов не надлежит прямо смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия Сульперазоном и аминогликозидами, то два лекарства вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер достаточно нормально промывают раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением Сульперазона и аминогликозида в течение дня должны быть как возможно большими.
Препарат отпускается по рецепту.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.
Восстановленный раствор надлежит хранить при комнатной температуре; срок годности - 24 ч.