Капсулы твердые желатиновые, красно-коричневого цвета; на крышечке напечатано "Pfizer", на корпусе - "STN 12.5 mg"; содержимое капсул - гранулы от желтого до оранжевого цвета.
| 1 капс. | |
| сунитиниба малат | 16.7 мг, |
| что соответствует содержанию сунитиниба | 12.5 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, кроскармеллоза натрия, повидон, магния стеарат.
Состав оболочки капсул: желатин, титана диоксид, железа оксид красный. В состав чернил входит: шеллак, повидон, титана диоксид.
30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, с крышечкой коричневато-оранжевого и корпусом красно-коричневого цвета; на крышечке напечатано "Pfizer", на корпусе - "STN 25 mg"; содержимое капсул - гранулы от желтого до оранжевого цвета.
| Капсулы | 1 капс. |
| сунитиниба малат | 33.4 мг, |
| что соответствует содержанию сунитиниба | 25 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, кроскармеллоза натрия, повидон, магния стеарат.
Состав оболочки капсул: желатин, титана диоксид, железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный. В состав чернил входит: шеллак, повидон, титана диоксид.
30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Капсулы твердые желатиновые, светлого коричневато-оранжевого цвета; на крышечке напечатано "Pfizer", на корпусе - "STN 50 mg"; содержимое капсул - гранулы от желтого до оранжевого цвета.
| 1 капс. | |
| сунитиниба малат | 66.8 мг, |
| что соответствует содержанию сунитиниба | 50 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, кроскармеллоза натрия, повидон, магния стеарат.
Состав оболочки капсул: желатин, титана диоксид, железа оксид красный, железа оксид желтый, железа оксид черный. В состав чернил входит: шеллак, повидон, титана диоксид.
30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы
Регистрационные №№:
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназ. Способен одновременно ингибировать рецепторы различных тирозинкиназ (РТК), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов.
Проявляет ингибирующую активность в отношении многих киназ (более 80 киназ), считается мощным ингибитором рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα и PDGRFβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGRF1, VEGRF2 и VEGRF3), рецептора фактора стволовых клеток (KIT), рецептора Fms -подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулируюшего фактора (CSF-IR) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Активность основного метаболита была сходной с таковой сунитиниба.
Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGRFP, VEGRF2 и KIT) в ксенографтах опухолей, экспрессируюших целевые РТК in vivo и продемонстрировал подавление роста опухоли или ее регрессию и/или подавление метастазов на экспериментальных моделях различных опухолей. Сунитиниб продемонстрировал возможность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro и PDGRFβ- и VEGRF2-зависимый ангиогенез in vivo.
Всасывание
При приеме внутрь сунитиниб нормально всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmax составляет 6-12 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность сунитиниба.
Распределение и метаболизм
Связывание сунитиниба и его метаболита с белками плазмы составляет 95% и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах 100-4000 нг/мл.
Vd составляет 2230 л, демонстрируя распределение в тканях.
Метаболизм сунитиниба осуществляется как правило изоферментом CYP3A4 в результате чего образуется основной активный метаболит. Доля активного метаболита составляет 23-37% от величины AUC.
Css сунитиниба и его основного активного метаболита достигаются через 10-14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его основного активного метаболита в плазме составляет 62.9-101 нг/мл. При многократном ежедневном использовании или повторных циклах с различным режимом дозирования никаких значительных изменений фармакокинетики сунитиниба и его основного активного метаболита не обнаружено.
Выведение
Сунитиниб выводится как правило с калом - 61%. Почками в виде неизмененного вещества и его метаболитов выводится где-то 16% дозировки. Общий клиренс при приеме внутрь достигал 34-62 л/ч.
T1/2 сунитиниба и его основного активного метаболита составляет 40-60 ч и 80-110 ч соответственно. При повторном ежедневном использовании происходит 3-4-кратное накопление сунитиниба и 7-10-кратное накопление его основного метаболита.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Возраст, вес, раса, пол, клиренс креатинина или оценка по шкале ECOG не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику лекарства и его активного метаболита.
Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи.
Рекомендуемая дозировка составляет 50 мг/сут в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели (режим 4/2). Таким образом, полный цикл терапии составляет 6 недель.
Если прием лекарства был пропущен, не надлежит восполнять пропущенную дозу. Обычную дозу лекарства надлежит принять на следующий день.
В зависимости от индивидуальной переносимости дозировка Сутента может быть уменьшена или увеличена на 12.5 мг.
Пациентам с нарушением функции печени при повышении уровней АСТ и/или АЛТ, превышающих ВГН менее чем в 2.5 раза, или в случае повышения этих показателей вследствие основного заболевания менее чем в 5 раз, коррекция дозировки не требуется.
Пациентам с нарушением функции почек при повышении уровня сывороточного креатинина, менее чем в 2 раза превышающего ВГН, коррекция дозировки не требуется.
Пациентам приклонного возраста коррекция дозировки не требуется.
Побочное воздействие
Наиболее важными серьезными побочными реакциями, связанными с лечением Сутентом, являлись: легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0.9%), фебрильная нейтропения (0.4%) и артериальная гипертензия (0.4%).
У пациентов с метастатической почечноклеточной карциномой в 2% случаев наблюдались венозные тромбоэмболии: легочная эмболия (4 степени) - у 2 пациентов и тромбоз глубоких вен (3 степени) - у 2 пациентов.
У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, получавших сунитиниб, венозные тромбоэмболии наблюдали у 7 пациентов (3%). У 5 из 7 отмечался тромбоз глубоких вен 3 степени, а у 2 пациентов - 1 или 2 степени.
Наиболее частыми побочными реакциями всех степеней, связанными с лечением Сутентом (более 20%) являлись усталость, желудочно-кишечные нарушения (в т.ч. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота, нарушение вкуса, анорексия), изменение окраски кожи.
У пациентов с солидными опухолями усталость, артериальная гипертензия и нейтропения вплоть до 3 степени тяжести, повышение уровня липазы вплоть до 4 степени были наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с терапией препаратом.
Побочные явления, связанные с лечением сунитинибом, отмеченные в клинических исследованиях, по крайней мере, у более 5% пациентов с солидными опухолями, приведены ниже и систематизированы по системам органов, частоте и степени тяжести. Внутри каждой группы побочные реакции расположены в порядке уменьшения частоты и степени тяжести: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 до менее 1/10), иногда (более 1/1000 до менее 1/100), редко (более 1/10000 до менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД; часто - понижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), венозные тромбоэмболии (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); иногда - сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, нарушение функции левого желудочка; редко - удлинение интервала QT, мерцание и трепетание предсердий типа "пируэт".
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозиты, диспепсия, боли в области живота; часто - анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость и боль вo рту, гастроэзофагеальный рефлюкс; иногда - панкреатит; редко - желудочно-кишечные перфорации.
Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - одышка, гортанно-глоточные боли.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - хроматурия (изменение окраски мочи).
Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в конечностях, артралгия, миалгия.
Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, повышение уровня тиреотропного гормона.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто - лейкопения.
Дерматологические реакции: очень часто - изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри; часто - изменение цвета волос, сухость кожи, эритема, алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.
Прочие: очень часто - астения, повышенная утомляемость; часто - повышение уровня липазы в сыворотке крови, слезотечение, уменьшение массы тела, грипп, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, гипотиреоз, повышение в сыворотке крови уровня КФК и уровня амилазы; иногда - кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У пациентов с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.
С осторожностью надлежит использовать препарат у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией или нарушениями электролитного баланса, а также при почечной или печеночной недостаточности.
Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу сунитиниба при одновременном использовании с сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме крови.
Использование при беременности и кормлении грудью
Противопоказано использование Сутента при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Во время терапии Сутентом и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения нужно использовать надежные методы контрацепции.
Использование при нарушениях функции печени
С осторожностью использовать препарат при печеночной недостаточности.
Использование при нарушениях функции почек
С осторожностью использовать препарат при почечной недостаточности.
Лечение Сутентом надлежит проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми лекарствами.
В начале каждого цикла терапии Сутентом надлежит провести полный анализ гематологических показателей. Поскольку при терапии Сутентом могут наблюдаться кровотечения из опухоли, периодически нужно проводить врачебный осмотр и оценивать показатели крови для раннего выявления первых признаков кровотечения и применения необходимых терапевтических мер.
Связь между ингибированием рецептора тирозинкиназы и сердечной функцией не изучена. Неизвестно, подвергаются ли пациенты, у которых были зарегистрированы случаи сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 12 месяцев до назначения лечения сунитинибом (в т.ч. инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное или периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные осложнения, транзиторные ишемические нарушение, легочная эмболия), большему риску развития дисфункции левого желудочка, связанной с применением Сутента. При назначении Сутента этой категории пациентов надлежит тщательно оценить соотношение риск/польза.
Во время терапии Сутентом пациентов надлежит периодически обследовать на предмет обнаружения клинических признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. ФВЛЖ предлогается оценивать до начала терапии, а также периодически во время лечения.
При проявлении клинических признаков застойной сердечной недостаточности лечение сунитинибом надлежит прекратить. При отсутствии клинических признаков застойной сердечной недостаточности, однако с показателями ФВЛЖ менее 50% или уменьшении этого показателя более 20% по сравнению с исходным (до качала терапии), дозу сунитиниба предлогается уменьшить или прекратить прием лекарства.
При концентрациях, где-то в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QTcF (корректировка Фридериция). Клиническая значимость этого эффекта неясна и зависит от факторов риска и восприимчивости конкретного пациента. Сунитиниб надлежит использовать с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические препараты или у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца, брадикардией, нарушениями электролитного баланса.
Требуется соблюдать осторожность и уменьшить дозу Сутента при одновременном использовании сильных ингибиторов CYP3A4, которые могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме.
До начала терапии и в процессе лечения Сутентом предлогается ЭКГ-контроль.
Пациентов надлежит обследовать на предмет появления артериальной гипертензии, используя стандартные методы контроля АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, предлогается временное прекращение терапии Сутентом до купирования артериальной гипертензии.
У пациентов с симптомами гипотиреоза нужно проводить лабораторное исследование щитовидной железы. Лечение таких пациентов проводят в соответствии со стандартной медицинской практикой.
Пациента надлежит предупредить, что во время лечения Сутентом может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого). Также может происходить обесцвечивание волос или кожи.
Поскольку при использовании Сутента могут возникать тошнота и рвота, надлежит предусмотреть профилактическое назначение противорвотных препаратов. При возникновении диареи прописывают антидиарейные средства.
Во время лечения Сутентом периодически нужно проверять уровень липазы и амилазы в сыворотке крови. При наличии или появлении симптомов панкреатита нужен регулярный медицинский контроль.
Пациентов с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии (в т.ч. артериальная гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту) надлежит контролировать стандартными методами, включая контроль АД. В случае появления этих симптомов на фоне терапии предлогается временно прекратить использование Сутента. После исчезновения симптомов лечение может быть возобновлено по решению врача.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Пациента надлежит предупредить о возможности появления во время лечения Сутентом головокружения, которое может повлиять на способности к управлению автомобилем и занятиями иными потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лечение: симптоматическое; при необходимости вызвать рвоту, провести промывание желудка. Специфического антидота не существует.
Препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови
При одновременном использовании разовой дозировки сунитиниба малата с ингибитором CYP3A4 - кетоконазолом вероятно увеличение Cmax и AUC комплекса сунитиниба и его основного активного метаболита у здоровых добровольцев на 49% и 51% соответственно.
При одновременном использовании Сутента с иными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. ритонавиром, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином или грейпфрутовым соком) вероятно повышение концентрации сунитиниба.
Надлежит избегать одновременного применения Сутента с ингибиторами CYP3A4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной возможностью к ингибированию CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу Сутента надлежит уменьшить.
Препараты, понижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови
При одновременном использовании разовой дозировки сунитиниба с индуктором CYP3A4, рифампином уменьшает Cmax и AUC y здоровых добровольцев на 23% и 46% соответственно.
При одновременном использовании Сутента с иными индукторами CYP3A4 (в т.ч. дексаметазоном, фенитоином, карбмазепином, рифампином, фенобарбиталом или зверобоем) вероятно уменьшение концентрации сунитиниба.
Надлежит избегать одновременного применения Сутента с индукторами СYРЗА4 или выбрать альтернативный препарат с минимальной возможностью к индукции CYP3A4. Если это не представляется возможным, дозу сунитиниба надлежит повысить.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.