Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись "GS XJG".
1 таб.
лапатиниба дитозилата моногидрат 405 мг,
что соответствует содержанию лапатиниба 250 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат.
Состав пленочной оболочки: краситель Opadry желтый (гипромеллоза, титана диоксид, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80).
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат. Обратимый, селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor - HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).
Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при применении в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий результат оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.
Исследования in vitro показали, что лапатиниб считается субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) - ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Также, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий результат в отношении данных переносчиков.Клиническое значение этих эффектов и воздействие на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.
Клиническая эффективность и безопасность
Согласно результатам исследований лапатиниб считается активным лекарственным препаратом, при его назначении в роли монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. Результаты исследования показали, что сочетанное использование лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо уменьшает риск прогрессии заболевания.
Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.
Всасывание
Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет где-то от 50 до 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 ч (диапазон 0-1.5 ч). Сmах достигается где-то через 4 ч после приема лапатиниба.
Cssmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозировки 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) мкг/мл, AUC - 36.2 (23.4-56) мкг × ч/мл.
Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме лекарства одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 раза, Cmax приблизительно в 2.5 и 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, соответственно.
Распределение
Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.
Метаболизм
Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.
In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.
У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут, в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось где-то в 3.6 раза, T1/2 - в 1.7 раза.
У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут, в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.
Выведение
T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема, T1/2 равновесного состояния составляет 24 ч.
Преимущественно выводится кишечником - в среднем 27% в неизмененном виде, менее 2% принятой дозировки выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Маловероятно воздействие нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.
Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=8) и тяжелых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозировки 100 мг увеличивается на 56% и 85% соответственно.
Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.
Рекомедуемая дозировка лапатиниба составляет 1250 мг (5 таб.)/сут, однократно, ежедневно. Лапатиниб принимают за 1 ч до или через 1 ч после приема пищи.
Пропущенные дозировки лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозировки, уменьшая интервалы между приемами, не надлежит.
Рекомендуемая дозировка капецитабина - 2000 мг/м2 поверхности тела/сут, в 2 приема (каждые 12 ч), ежедневно с 1-го по 14-й дни, каждые 21 день. Предлогается принимать капецитабин во время еды или в течение 30 мин после еды.
Опыта применения лекарства у детей нет
Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (пожилые пациенты).
Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.
У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.
Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозировки
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы.
Лечение лапатинибом может быть возобновлено не раньше чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.
Интерстициальный легочный процесс/пневмониты
Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).
Другие проявления токсичности лекарства
Решение о прекращении применения или изменении дозирования лекарства может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозировки 1250 мг/сут, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного появления токсических эффектов дозировка лапатиниба должна быть снижена до 1000 мг/сут.
Побочное воздействие
Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.
Частота появления нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи.
Монотерапия лапатинибом
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - анорексия, диарея (которая может приводить к дегидратации), тошнота, рвота; иногда - гипербилирубинемия, повышение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение фракции выброса левого желудочка (90% - симптоматическое). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены лекарства. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% пациентов (диспноэ, сердечную недостаточность, ощущение сердцебиения).
Со стороны дыхательной системы: иногда - интерстициальный легочный процесс/пневмонит.
Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (включая акне).
Со стороны организма в целом: очень часто - слабость.
Лапатиниб в комбинации с капецитабином
Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диспепсия.
Дерматологические реакции: очень часто - сухость кожи.
Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - стоматит, запор, боли в абдоминальной области, гипербилирубинемия.
Дерматологические реакции: очень часто - ладонно-подошвенная эритродизестезия.
Со стороны организма в целом: очень часто - мукозит.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в спине и конечностях.
Со стороны ЦНС: очень часто - бессонница; часто - головная боль.
Надлежит учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения лекарства капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.
С осторожностью надлежит назначать препарат при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).
Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.
Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об применении адекватной контрацепции, а также, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. При применении в дозах, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, в то же время, был причиной появления некоторых отклонений в развитии.
Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания нужно применять надежные методы контрацепции.
Неизвестно, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом предлогается прекратить грудное вскармливание из-за возможного появления характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.
Использование при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.
Использование при нарушениях функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.
Лечение лапатинибом надлежит проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт проведения химиотерапии.
Перед началом лечения нужно обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 степени или больше, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не раньше чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 недель лечения, преимущественно, ограничивает продолжительность проводимой терапии.
Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.
Предлогается назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для профилактики дегидратации (внутрь или в/в), приостановление приема лапатиниба или отмена лекарства.
Использование лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) надлежит контролировать до начала лечения, затем ежемесячно, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом надлежит прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Несмотря на то, надлежит учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.
Наибольшая суточная дозировка в исследованиях составляла 1800 мг.
Более частый прием лекарства может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не надлежит принимать пропущенные дозировки, уменьшая интервалы между приемами.
Симптомы: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день.Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.
Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ не полезен. Специфического антидота к лапатинибу не существует.
Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (в частности, кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) нужно соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 нужно уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Но, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозировки у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю надлежит вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной
. При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (в частности, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) и нужно соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.
При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба нужно подбирать основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут. Эта дозировка рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Но в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели надлежит вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.
Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб считается субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять воздействие и/или распределение лапатиниба.
Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (в частности, дигоксина), BCRP (в частности, топотекана) и ОАТР1В1 (в частности, розувастатина).
Сочетанное использование лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.