Капсулы твердые, желатиновые, размер 2; корпус непрозрачный, серого цвета, с надписью "Roche"; крышечка непрозрачная, светло-желтого цвета с надписью "75 mg"; содержимое капсул - порошок от белого до желтоватого цвета.
1 капс.
осельтамивира фосфат 98.5 мг,
что соответствует содержанию осельтамивира 75 мг.
Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, повидон К30, кроскармеллоза натрия, тальк, натрия стеарил фумарат.
Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь в виде гранулята, от белого до светло-желтого цвета, с фруктовым запахом; разрешается комкование. После восстановления образует непрозрачную суспензию от белого до светло-желтого цвета.
1 г
осельтамивира фосфат 39.4 мг,
что соответствует содержанию осельтамивира 30 мг.*
Вспомогательные вещества: сорбитол, титана диоксид, натрия бензоат, ксантановая смола, мононатрия цитрат, натрия сахарин, пермасил 11900-31 Тутти-Фрутти.
* в готовой суспензии (после разведения в воде) содержится осельтамивира 12 мг/мл
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат.
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат считается пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.
Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, понижает выделение вирусов гриппа А и В из организма.
Тамифлю существенно сокращает период клинических проявлений гриппозной инфекции, понижает их тяжесть и понижает частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита), укорачивает время выделения вируса из организма и понижает площадь под кривой "вирусные титры-время".
У детей в возрасте 1-12 лет Тамифлю существенно понижает длительность заболевания (на 35.8 ч), частоту острого среднего отита. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступает почти на 2 дня ранее. При приеме с целью предупреждения, Тамифлю существенно (на 92%) и достоверно понижает заболеваемость гриппом среди контактировавших лиц, на 76% - частоту клинически установленного гриппа во время вспышки заболевания, понижает частоту выделения вируса и предотвращает передачу вируса от одного члена семьи к другому.
У детей от 1 года до 12 лет профилактический прием Тамифлю понижает частоту лабораторно подтвержденного гриппа с 24% до 4%.
Тамифлю не влияет на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.
Резистентность
При приеме Тамифлю с целью предупреждения (7 дней), предупреждения контактировавших в семье (10 дней) и сезонной предупреждения (42 дня) случаев резистентности к препарату не отмечено.
У взрослых пациентов/подростков была обнаружена резистентность к осельтамивиру в 0.32% случаев (4/1245) с помощью фенотипирования и в 0.4% случаев (5/1245) с помощью фенотипирования и генотипирования, а у детей от 1 года до 12 лет в 4.1% (19/464) и в 5.4% (25/464) случаев соответственно. У всех пациентов наблюдалось временное носительство ОС-резистентного вируса. Это не влияло на элиминацию вируса.
Было обнаружено несколько различных подтип-специфичных мутаций нейраминидазы вирусов. Степень снижения чувствительности зависела от типа мутации, так при мутации I222V в N1 чувствительность снижалась в 2 раза, а при R292K в N2 - в 30 000 раз. Не было обнаружено мутаций, снижающих чувствительность нейраминидазы вируса гриппа типа В in vitro.
У пациентов, получавших терапию осельтамивиром, зарегистрированными мутациями нейраминидазы N1 (включая H5N1 вирусы), приводящими к резистентности/снижению чувствительности к ОС, были H274Y , N294S (1 случай), E119V (1 случай), R292K (1 случай), и мутациями нейраминидазы N2 - N294S (1 случай) и SASG245-248del (1 случай). В одном случае была обнаружена мутация G402S вируса гриппа В, выразившаяся в снижении чувствительности в 4 раза и в одном случае — мутация D198N с 10-кратным снижением чувствительности у ребенка с иммунодефицитом. Вирусы с резистентным генотипом нейраминидазы в различной степени отличаются по устойчивости от природного штамма. Вирусы с мутацией R292 K в N2 у животных (мышей и хорьков) по инфекционности, патогенности и контагиозности существенно уступают вирусам с мутацией E119V в N2 и D198N в В и незначительно отличаются от природного штамма. Вирусы с мутацией H274Y в N1 и N294S в N2 занимают промежуточное положение.
Всасывание
После приема лекарства внутрь осельтамивира фосфат полностью абсорбируется из ЖКТ и под влиянием печеночных и кишечных эстераз в значительной степени биотрансформируется в активный метаболит. Концентрация активного метаболита в плазме определяется в пределах 30 мин после приема Тамифлю внутрь, Cmax достигается через 2-3 ч и существенно (более, чем в 20 раз) превышает концентрацию пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозировки попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5% – в виде исходного лекарства. Концентрация как пролекарства, так и активного метаболита в плазме пропорциональна дозе и не зависит от приема пищи.
Распределение
У человека средний Vd активного метаболита составляет где-то 23 л.
После перорального введения осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался в легких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее в концентрациях, обеспечивающих противовирусный результат.
Связывание активного метаболита с белками плазмы незначительно (около 3%). Связывание пролекарства с белками плазмы составляет 42% (что недостаточно, чтобы служить причиной существующего лекарственного взаимодействия).
Метаболизм
Осельтамивира фосфат в высокой степени биотрансформируется в активный метаболит под влиянием эстераз, находящихся в основном в печени и кишечнике. Ни осельтамивира фосфат, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.
Выведение
Всосавшийся осельтамивир выводится главным образом (> 90%) в виде активного метаболита почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится с мочой (>99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. T1/2 активного метаболита составляет 6-10 ч. Почечный клиренс (18.8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7.5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. С калом выводится менее 20% лекарства.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Нарушение функции почек. При назначении Тамифлю пациентам с различной степенью поражения почек значения AUC обратно пропорциональны снижению функции почек.
Нарушение функции печени. In vitro у пациентов с патологией печени не отмечено ни значительного увеличения AUC осельтамивира фосфата, ни уменьшения AUC его активного метаболита.
Пациенты старческого возраста. У пациентов старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии была на 25-35% выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз Тамифлю. T1/2 у пожилых существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. У пациентов старческого возраста не требуется коррекции дозировки при лечении и профилактике гриппа.
Дети. У детей младшего возраста выведение пролекарства и активного метаболита происходит быстрее, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием лекарства в дозе 2 мг/кг обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы 75 мг лекарства (что эквивалентно где-то 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых.
Препарат принимают внутрь, во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость лекарства возможно улучшить, если принимать его во время еды.
Стандартный режим дозирования
Лечение
Лечение надлежит начинать не позже 2 суток от возникновения симптомов гриппа.
Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше препарат прописывают по 75 мг (капсулы или суспензия) 2 раза/сут внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозировки более 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.
Детям в возрасте 8 лет и старше или с массой тела более 40 кг, которые умеют проглатывать капсулы, также возможно назначить Тамифлю в виде капсул по 75 мг 2 раза/сут, в роли альтернативы к рекомендованной дозе Тамифлю суспензии.
Детям в возрасте 1 года и старше Тамифлю надлежит принимать в виде суспензии.
Рекомендованный режим дозирования Тамифлю в форме суспензии представлен в таблице.
Масса тела Рекомендованная дозировка в течение5 дней
≤ 15кг 30 мг 2 раза/сут
15 -23 кг 45 мг 2 раза/сут
23-40 кг 60 мг2 раза/сут
> 40 кг 75 мг 2 раза/сут
Для дозирования суспензии надлежит применять прилагающийся шприц с метками 30 мг, 45 мг и 60 мг. Необходимое количество суспензии отбирают из флакона дозирующим шприцем, переносят в мерный стаканчик и принимают внутрь.
Профилактика
Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше после контакта с инфицированным лицом Тамифлю прописывают по 75 мг 1 раз/сут внутрь в течение не менее 10 дней. Прием лекарства надлежит начинать не позднее, чем в первые 2 дня после контакта. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз/сут в течение 6 недель. Профилактическое воздействие продолжается столько, сколько длится прием лекарства.
Детям с массой тела более 40 кг, которые могут проглатывать капсулы, препарат возможно назначать с целью предупреждения по 1 капсуле (75 мг) 1 раз/сут, в роли альтернативы к рекомендованной дозе Тамифлю в форме суспензии.
Детям в возрасте 1 года и старше препарат в форме суспензии прописывают с целью предупреждения в следующих дозах.
Масса тела Рекомендованная дозировка в течение 10 дней
≤15 кг 30 мг 1 раз/сут
> 15-23 кг 45 мг 1 раз/сут
>23-40 кг 60 мг 1 раз/сут
>40 кг 75 мг 1 раз/сут
Для дозирования суспензии надлежит применять прилагающийся шприц с метками 30 мг, 45 мг и 60 мг. Необходимое количество суспензии отбирают из флакона дозирующим шприцем, переносят в мерный стаканчик и принимают внутрь.
Режим дозирования в особых случаях
Лечение
Пациентам с нарушением функции почек при КК более 30 мл/мин коррекция дозировки не требуется. При значениях КК от 10 до 30 мл/мин дозу надлежит уменьшить до 75 мг 1 раз/сут в течение 5 дней. Рекомендации по дозированию у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для пациентов с КК ≤ 10 мл/мин отсутствуют.
Профилактика
Пациентам с КК более 30 мл/мин коррекция дозировки не требуется. При значениях КК от 10 мл/мин до 30 мл/мин предлогается уменьшать дозу Тамифлю до 75 мг через день, или 30 мг суспензии ежедневно.
Рекомендации по дозированию у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для пациентов с КК ≤ 10 мл/мин отсутствуют.
Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести при лечении и профилактике гриппа коррекция дозировки не требуется. Безопасность и фармакокинетика Тамифлю у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.
Пациентам старческого возраста при лечении и профилактике гриппа коррекция дозировки не требуется.
Безопасность и эффективность Тамифлю у детей в возрасте до 1 года не установлены.
Правила приготовления суспензии
1. Надлежит осторожно постучать по закрытому флакону с тем, чтобы порошок распределился на дне флакона.
2. Отмерить 52 мл воды, используя мерный стаканчик (если прилагается), заполняя его до указанного уровня.
3. Добавить 52 мл воды во флакон, закрыть колпачком и нормально встряхивать в течение 15 сек.
4. Снять колпачок и вставить в горлышко флакона адаптер.
5. Плотно завинтить флакон колпачком для обеспечения правильного расположения адаптера.
На этикетке бутылки надлежит указать дату окончания срока годности приготовленной суспензии. Перед применением флакон с приготовленной суспензией нужно взбалтывать. Для дозирования суспензии прилагается дозирующий шприц с метками, указывающими уровни доз 30 мг, 45 мг и 60 мг.
Побочное воздействие
Взрослые
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота и рвота (появляются, в основном, после приема первой дозировки, носят транзиторный характер и в большинстве случаев не требуют отмены лекарства); ≥1% - диарея, боль животе, диспепсия.
Со стороны ЦНС: ≥1% - головокружение, головная боль, нарушения сна, слабость.
Со стороны дыхательной системы: ≥1% - бронхит, кашель, возможны ринорея, инфекции верхних отделов дыхательных путей.
Прочие: ≥1% - боли различной локализации.
Дети
Наиболее часто: рвота.
Вероятно: боль в животе, носовое кровотечение, нарушения со стороны слуха, конъюнктивит (возникали внезапно, прекращались, несмотря на продолжение лечения, и в подавляющем большинстве случаев не послужили причиной прекращения лечения), тошнота, диарея, астма (включая обострения), пневмония, синусит, лимфоаденопатия, бронхит, острый средний отит, дерматит.
Постмаркетинговое наблюдение
Дерматологические реакции: редко - дерматит, кожная сыпь, экзема.
Аллергические реакции: редко - крапивница; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, анафилактические и анафилактоидные реакции, отек Квинке.
Со стороны ЦНС: у пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших Тамифлю с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение , тревога, кошмарные сновидения). Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни действиями. Роль Тамифлю в развитии этих явлений неизвестна. Подобные психоневрологические нарушения так же отмечены у пациентов с гриппом, не получавших Тамифлю.
Со стороны пищеварительной системы: редко - случаи желудочно-кишечных кровотечений в период лечения Тамифлю (например, запрещено исключить связь между явлениями геморрагического колита и приемом Тамифлю, поскольку указанные явления исчезали как после выздоровления пациента от гриппа или после отмены лекарства); очень редко - гепатит, повышение активности печеночных ферментов.
С осторожностью надлежит назначать препарат при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Категория B. В экспериментальных исследованиях показано, что осельтамивир и активный метаболит выделяются с грудным молоком у лактирующих крыс. Выделяется ли осельтамивир или его активный метаболит с грудным молоком у человека, неизвестно, но их количество в грудном молоке может составлять 0.01 мг/сут и 0.3 мг/сут соответственно.
Поскольку данных по применению лекарства у беременных женщин недостаточно, Тамифлю надлежит назначать при беременности или в период лактации только в том случае, если предполагаемая польза от его применения превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
Использование при нарушениях функции печени
Пациентам с нарушениями функции печени коррекция дозировки не требуется.
Использование при нарушениях функции почек
Пациентамс нарушениями функции почек и КК выше 30 мл/мин корректировать дозу не нужно. При значениях КК от 10 до 30 мл/мин предлогается уменьшить дозу Тамифлю до 75 мг 1 раз/сут в течение 5 дней. Рекомендации по дозированию у пациентов, находящихся на постоянном гемодиализе или хроническом перитонеальном диализе по поводу терминальной стадии хронической почечной недостаточности, и для пациентов с КК < 10 мл/мин отсутствуют. Поэтому препарат противопоказан при хронической почечной недостаточности (постоянный гемодиализ, хронический перитонеальный диализ, КК≤10 мл/мин).
При использовании Тамифлю предлогается тщательное наблюдение за поведением пациентов, особенно детей и подростков, с целью выявления признаков анормального поведения.
Данных по эффективности Тамифлю при любых заболеваниях, вызванных иными возбудителями, кроме вирусов гриппа А и В, нет.
Во флаконе 30 г Тамифлю с порошком для приготовления суспензии содержится 25.713 г сорбитола. При приеме Тамифлю в дозе 45 мг 2 раза/сут в организм поступает 2.6 г сорбитола. У пациентов с врожденной непереносимостью фруктозы это количество превышает дневную норму сорбитола.
В настоящее время случаев передозировки не описано.
Предполагаемые симптомы острой передозировки: тошнота, рвота.
Разовые дозировки Тамифлю до 1000 мг переносились нормально, за исключением тошноты и рвоты.
Клинически значимое лекарственное взаимодействие маловероятно.
Лекарственное взаимодействие, обусловленное конкуренцией и связыванием с активными центрами эстераз, превращающих осельтамивира фосфат в активное вещество, не представлены. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками не дают оснований предполагать наличие взаимодействия, связанного с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.
In vitro осельтамивира фосфат и активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз.
Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.
Циметидин, неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450, амоксициллин, парацетамол не влияют на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита.
Одновременное назначение пробенецида приводит к увеличению AUC активного метаболита осельтамивира где-то в 2 раза. Но коррекции дозировки при одновременном использовании с пробенецидом не требуется.
При назначении Тамифлю вместе с ингибиторами АПФ (эналаприл, каптоприл), тиазидными диуретиками (бендрофлюазид), антибиотиками (пенициллин, цефалоспорины, азитромицин, эритромицин, доксициклин), блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов (ранитидин, циметидин), бета-адреноблокаторами (пропранолол), ксантинами (теофиллин), симпатомиметиками (псевдоэфедрин), агонистами опиоидных рецепторов (кодеин), кортикостероидами, ингаляционными бронхолитиками, анальгетиками-антипиретиками и НПВС (ацетилсалициловая кислота, ибупрофен и парацетамол) изменений характера или частоты нежелательных явлений не наблюдалось.
Капсулы надлежит хранить при температуре не выше 30°С. Срок годности – 5 лет.
Порошок для приготовления суспензии надлежит хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.
После приготовления суспензию возможно хранить при температуре от 2° до 8°С в течение 17 дней или при температуре не выше 25°С в течение 10 дней и не применять по истечении срока хранения.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте. Препарат не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.