Таблетки, покрытые оболочкой белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, с надписью на поверхности "TARCEVA 25" оранжевого цвета и логотипом.
1 таб.
эрлотиниба гидрохлорид 27.32 мг,
что соответствует содержанию эрлотиниба 25 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.
Состав оболочки: Opadry белый Y-5-7068 (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е171)).
Таблетки, покрытые оболочкой белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, с надписью на поверхности "TARCEVA 100" серого цвета и логотипом.
1 таб.
эрлотиниба гидрохлорид 109.29 мг,
что соответствует содержанию эрлотиниба 100 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.
Состав оболочки: Opadry белый Y-5-7068 (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е171)).
Таблетки, покрытые оболочкой белого или белого с желтоватым оттенком цвета, круглые, двояковыпуклые, с надписью на поверхности "TARCEVA 150" коричневого цвета и логотипом.
1 таб.
эрлотиниба гидрохлорид 163.93 мг,
что соответствует содержанию эрлотиниба 150 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат, натрия лаурилсульфат, магния стеарат.
Состав оболочки: Opadry белый Y-5-7068 (гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е171)).
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор тирозинкиназы .
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат. Ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 - рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа, EGFR - рецептор эпидермального фактора роста).
Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и опухолевых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.
Всасывание
Эрлотиниб нормально всасывается после приема внутрь. Cmax в плазме составляет 1.995 нг/мл и достигается через 4 ч. Биодоступность эрлотиниба - 59%, прием пищи может увеличивать его биодоступность.
Распределение
Css достигается на 7-8 день. Перед приемом следующей дозировки средняя Cmin эрлотиниба в плазме 1.238 нг/мл. AUC в междозовом интервале при достижении Css - 41.3 мкг х ч/мл.
Кажущийся Vd - 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак легкого, рак гортани) на 9 день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1.185 нг/г, что составляет 63% от Cmax в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли составляет 160 нг/г, что соответствует 113% Cmax в плазме в равновесном состоянии. Cmax в ткани составляет около 73% концентрации лекарства в плазме, время достижения Cmax в ткани - 1 ч. Связывание с белками плазмы (альбумин и кислый α1-гликопротеин) - 95%.
Метаболизм
Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3А4, в меньшей степени CYP1А2 и легочной изоформы CYP1А1. In vitro 80-95% эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3А4. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты; и 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы. Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.
Выведение
Средний клиренс - 4.47 л/ч. Не выявлено связи между клиренсом и возрастом, массой тела, полом, расой пациента. Средний T1/2 составляет 36.2 ч. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, как правило, с каловыми массами (>90%), с мочой выводится небольшое количество введенной дозировки.
Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и кислого α1-гликопротеина, a его повышение - у курильщиков.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Специальные исследования у детей и пожилых пациентов не проводились.
В настоящее время нет данных о влиянии наличия метастазов в печени и/или нарушении функции печени на фармакокинетику эрлотиниба.
Эрлотиниб метаболизируется и выводится через печень. Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в небольших количествах - менее 9% однократной дозировки. Клинические исследования у заболевших с нарушением функции почек не проводились
Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, не менее, чем за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.
При немелкоклеточном раке легкого препарат прописывают по 150 мг ежедневно, длительно.
При раке поджелудочной железы - по 100 мг ежедневно, длительно в комбинации с гемцитабином.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Тарцевой надлежит прекратить.
С осторожностью надлежит назначать Тарцеву пациентам с нарушениями функции печени.Безопасность и эффективность применения Тарцевы у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались.
Безопасность и эффективность применения Тарцевы у заболевших с нарушением функции почек не изучались.
Безопасность и эффективность применения Тарцевы у заболевших в возрасте до 18 лет не изучались.
При необходимости коррекции дозу предлогается уменьшать постепенно, каждый раз на 50 мг.
Побочное воздействие
Наиболее частые нежелательные явления независимо от причинной связи с препаратом: сыпь (69-75%) и диарея (48-54%), большинство из которых 1 и 2 степени тяжести и не требуют вмешательства. Сыпь и диарея 3-4 степени тяжести наблюдались у 9% и 6% заболевших немелкоклеточным раком легкого и у 5% заболевших раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву. Каждое из этих явлений потребовало прекращения терапии у 1% заболевших и коррекции дозировки эрлотиниба у 1-6% заболевших. Средний период до появления сыпи - 8-10 дней, до начала диареи - 12-15 дней.
Побочные реакции распределялись по частоте следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0.001%, <1%); редко (≥0.0001, <0.001%); очень редко (<0.0001%, включая отдельные случаи).
Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших Тарцеву 150 мг в роли монотерапии и Тарцеву 100 мг и 150 мг в комбинации с гемцитабином:
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - анорексия, диарея, рвота, стоматит, диспепсия, боли в животе; часто - желудочно-кишечные кровотечения (некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или НПВС), нарушения функции печени (включая повышение АЛТ, АСТ, билирубина), как правило, преходящие, легкой или умеренной степени тяжести или связанные с метастазами в печень.
Со стороны органа зрения: очень часто - конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто - кератит, определен случай перехода в язву роговицы.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - носовое кровотечение; нечасто - интерстициальные заболевания легких (интерстициальная пневмония, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрация легких, включая случаи с фатальным исходом).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль, невропатия, депрессия.
Дерматологические реакции: очень часто - сыпь, алопеция, сухость кожи, зуд.
Прочие: очень часто - лихорадка, повышенная утомляемость, озноб, тяжелые инфекции (с или без нейтропении), пневмония, сепсис, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, снижение массы тела.
С осторожностью надлежит назначать препарат при нарушении функции печени, пациентам в возрасте до 18 лет.
Применение лекарства Тарцева противопоказано при беременности и в период лактации. Во время лечения Тарцевой и, как минимум, в течение 2-х недель после его окончания надлежит использовать надежные методы контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью надлежит назначать препарат при нарушении функции печени.
Применение при нарушениях функции почек
Безопасность и эффективность применения Тарцевы у заболевших с нарушением функции почек не изучались.
Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), включая ИЗЛ с фатальным исходом, редко диагностировалось у заболевших немелкоклеточным раком легкого, раком поджелудочной железы или иными солидными опухолями, получавших Тарцеву. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших плацебо или Тарцеву, частота серьезных ИЗЛ составляла 0.8% в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ у заболевших раком поджелудочной железы, получавших Тарцеву и гемцитабин, составила 2.5% по сравнению с 0.4% в группе, получавших гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев ИЗЛ у заболевших, получавших Тарцеву, включая применение в комбинации с химиотерапией, составляет 0.6%. ИЗЛ включает интерстициальную пневмонию, облитерирующий бронхиолит, фиброз легких, острый респираторный дистресс-синдром и инфильтрацию легких. Большинство случаев ИЗЛ было связано с приемом сопутствующей или раньше проводимой химио-, лучевой терапии, паренхиматозным заболеванием легких в анамнезе, метастатическим поражением легких или инфекцией. При развитии новых и/или прогрессировании легочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) прием Тарцевы нужно временно прекратить до выяснения причины. В случае развития ИЗЛ нужно отменить Тарцеву и провести необходимое лечение.
При возникновении тяжелой или умеренной диареи нужно назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозировки Тарцевы. При тяжелой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием Тарцеву временно отменяют и проводят регидратацию.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность Тарцевы у пациентов в возрасте до 18 лет не изучались.
Однократные дозировки эрлотиниба до 1600 мг внутрь переносятся нормально. При приеме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжелые нежелательные явления: диарея, кожные высыпания, иногда повышение активности печеночных трансаминаз.
В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию.
Ингибиторы изофермента CYP3А4 (кетоконазол) понижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3А4 под влиянием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза /сут в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86% и Cmax на 69%. Нужно проявлять осторожность при использовании Тарцевы в сочетании с ингибиторами изофермента CYP3А4. В случае развития токсичности нужно понизить дозу Тарцевы.
Индукторы изофермента CYP3А4 (рифампицин) увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо понижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3А4 при одновременном приеме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза/сут в течение 7 дней) приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69%. Клиническое значение этого наблюдения неясно. При возможности нужно предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности изофермента CYP3А4.
При одновременном использовании Тарцевы с варфарином и иными производными кумарина отмечено повышение МНО и кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых были связаны с введением варфарина. У пациентов, принимающих варфарин или другие производные кумарина, нужно регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.
Взаимодействия Тарцевы с гемцитабином не выявлено.
Препарат надлежит хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года. Препарат не надлежит использовать после истечения срока годности.