Капсулы твердые желатиновые, непрозрачные, светло-желтого цвета, с осевой маркировкой "NVR/TKI" красного цвета; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.
1 капс.
нилотиниб гидрохлорида моногидрат 220.6 мг.
что соответствует содержанию нилотиниба 200 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).
Состав чернил: шеллак (Е904), спирт метилированный промышленный, железа оксид красный (Е172), n-бутанол вода очищенная, лецитин (Е322), антивспенивающее вещество ДС1510.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеин-тирозинкиназы. Нилотиниб хорошо ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.
Препарат обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее воздействие на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации.Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).
Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное воздействие на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях лекарства в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме.
Текущие клинические исследования, посвященные оценке эффективности применения нилотиниба у пациентов с непереносимостью или резистентностью к иматинибу (в хронической фазе и фазе акселерации), показали, что большой цитогенетический ответ составил 52%. Причем этот результат развивался достаточно быстро - в течение первых 3 месяцев терапии (медиана - 2.8 мес) - и сохранялся на фоне продолжающегося лечения препаратом.
Всасывание
После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее Tmax лекарства в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме лекарства с пищей Cmax и AUC нилотиниба увеличивались на 112% и 82% соответственно, по сравнению с применением нилотиниба до еды. При приеме лекарства через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29% и 15% соответственно.
Распределение
Соотношение "кровь-плазма" для нилотиниба составляет 0.68. In vitro связывание с белками плазмы - около 98%.
Css нилотиниба достигалась к 8 дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозировки более 400 мг, по сравнению с однократно принятой дозой. Суточная Css нилотиниба в плазме была на 35% выше при использовании в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при использовании в дозе 800 мг 1 раз/сут. Не было отмечено значительного увеличения Css нилотиниба при повышении дозировки от 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Повышение плазменной концентрации нилотиниба в период между применением первой дозировки и достижением Css отмечалось где-то в 2 раза при приеме лекарства 1 раз/сут и в 3.8 раз - при двукратном использовании.
Метаболизм
У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует преимущественно в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.
Выведение
После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев, более 90% дозировки выводится в течение 7 дней, преимущественно с калом. 69% лекарства выводится в неизмененном виде. T1/2 при многократном использовании суточной дозировки составлял приблизительно 17 ч.
Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.
Тасигну надлежит принимать 2 раза в сутки (каждые 12 ч), через 2 ч после еды. После применения Тасигны принимать пищу возможно не раньше, чем через 1 час.
Капсулы нужно проглатывать целиком, запивая водой.
В случае пропуска очередной дозировки, не надлежит производить дополнительный прием лекарства, нужно принять следующую назначенную дозу Тасигны.
Рекомендуемая дозировка Тасигны составляет 400 мг 2 раза/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический результат.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, требуется временная отмена лекарства или уменьшение его дозировки, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При хронической фазе или фазе акселерации ХМЛ в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <50 000/мкл надлежит:
1. Отменить Тасигну и проводить регулярные клинические анализы крови до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥ 75 000/мкл;
2. Возобновить лечение Тасигной в течение 2 недель в дозе, применявшейся до прерывания терапии;
3. При сохранении цитопении уменьшить дозу Тасигны до 400 мг 1 раз/сут.
При развитии умеренно выраженных или тяжелых негематологических побочных эффектов, связанных с приемом лекарства, терапию Тасигной надлежит прервать.
После исчезновения побочных явлений лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 400 мг 1 раз/сут. При необходимости вероятно повышение дозировки лекарства до 400 мг 2 раза/ сут.
При повышении уровня липазы в 5 раз выше ВГН или билирубина более чем в 3 раза выше ВГН дозу Тасигны предлогается понизить до 400 мг/сут.
У пациентов приклонного возраста не требуется коррекции режима дозирования лекарства.
Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при использовании Тасигны у пациентов с почечной недостаточностью.
Не есть данных о использовании лекарства Тасигна у пациентов с содержанием сывороточного креатинина в 1.5 раза выше ВГН , с активностью АЛТ и/или ACT, превышающей, более чем в 2.5 раза (или более чем в 5 раз, если это было связано с заболеванием) ВГН и/или с показателем общего билирубина более чем в 1.5 раза превышающего ВГН, тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. полная блокада левой ножки пучка Гиса, нестабильная стенокардия, неконтролируемая хроническая сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда).
Побочное воздействие
Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами, связанными с применением лекарства, были сыпь, кожный зуд, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, запор и диарея. Большинство побочных эффектов было умеренно выражено. Менее часто наблюдались умеренно выраженные боли в костях, артралгия, спазм мышц и периферические отеки.
Определение частоты нежелательных явлений: очень часто (>1/10), часто (>1/100 < 1/10) иногда (> 1/1000 < 1/100). Отдельно представлены нежелательные явления с неизвестной частотой. Частота развития нежелательных явлений, отмечаемых в более, чем в 5% случаев, представлена в скобках.
Инфекционные заболевания: иногда - пневмония, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, гастроэнтерит; частота неизвестна - сепсис, бронхит, герпетическая инфекция (простой герпес), кандидоз.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - тромбоцитопения (27%), нейтропения (15%), анемия (13%); часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; частота неизвестна -тромбоцитемия, лейкоцитоз.
Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение активности липазы; часто - повышение в плазме крови активности амилазы, КФК, ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина, уровня глюкозы; часто - гипомагниемия, гиперкалиемия, гипергликемия, снижение или повышение массы тела; иногда - гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, дегидратация, гипогликемия; частота неизвестна - гиперкальциемия, гиперфосфатемия, повышение в плазме крови активности тропонина, конъюгированного билирубина. У пациентов отмечалось асимптомное повышение уровня липазы в сыворотке крови. В отдельных случаях это повышение сопровождалось клиническими симптомами, такими как абдоминальная боль, или развивалось на фоне панкреатита.
Со стороны эндокринной системы: иногда - гипертиреоидизм; частота неизвестна - гипотиреоидизм, тиреодит, сахарный диабет.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль (15%); часто - головокружение, парестезии, бессонница; иногда - внутричерепное кровоизлияние, мигрень, тремор, гипестезия, гиперестезия, депрессия, тревожность; частота неизвестна - отек мозга, потеря сознания, неврит зрительного нерва и периферическая невропатия, спутанность сознания, дезориентация.
Со стороны органов чувств: часто - вертиго; иногда - внутриглазное кровоизлияние, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение глаз, синдром "сухого" глаза; частота неизвестна - отек диска зрительного нерва, диплопия, затуманивание зрения, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, снижение остроты слуха, боль в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, увеличение интервала QT на ЭКГ, приливы крови к лицу, повышение АД; иногда - сердечная недостаточность, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, ИБС, кардиомегалия, появление шумов в сердце, брадикардия, гипертензивный криз, гематомы; частота неизвестна - инфаркт миокарда, перикардит, трепетание предсердий, экстрасистолия, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто - одышка в покое и при физической нагрузке, кашель, дисфония; иногда - отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плеврит, носовое кровотечение, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; частота неизвестна - легочная гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (19%), запоры (11%), диарея (11%), часто - рвота (9%), боль в животе (5%), анорексия (5%), абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм; часто - повышение в плазме крови активности ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина; иногда - повышение в плазме крови активности ЛДГ, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, повышение или снижение аппетита, гепатит; частота неизвестна - перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гепатомегалия, желтуха, повышение в плазме крови уровня конъюгированного билирубина.
Дерматологические реакции: очень часто - сыпь (26%), зуд (22%), часто - алопеция (7%), экзема, крапивница, гипергидроз, сухость кожи; иногда - эксфолиативная сыпь, экхимозы; частота неизвестна - узловатая эритема, язвы кожи, петехии, повышенная фоточувствительность.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия (8%), артралгия (6%), боль в костях (6%), спазм мышц (6%); иногда - мышечная слабость; частота неизвестна - артрит, отеки суставов.
Со стороны мочевыводящей системы: иногда - дизурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, поллакиурия, повышение в плазме крови уровня креатинина, мочевины; частота неизвестна - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.
Со стороны репродуктивной системы: иногда - боль в молочной железе, эректильная дисфункция, гинекомастия.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (16%), часто - астения (6%), задержка жидкости и отеки (5%), повышение температуры тела, ночная потливость; иногда - боль в груди, отеки лица, отеки ног, гриппоподобный синдром, озноб, общее недомогание.
Плевральный и перикардиальный выпот, а также другие осложнения, являющиеся следствием задержки жидкости, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QTcF свыше 500 мсек наблюдались у менее 1% пациентов, принимающих препарат Тасигна. Преходящих или продолжительных эпизодов аритмии типа "пируэт" не отмечалось. О развитии желудочно-кишечного кровотечения и кровоизлияния в ЦНС сообщалось у 3% и 1% пациента соответственно.
С осторожностью использовать у пациентов с удлиненным интервалом QTcF, (интервал QT, корректированный по Fridericia ) на ЭКГ (у пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией, с врожденным удлинением интервала QTcF, получающих лечение антиаритмическими лекарствами или иными лекарствами, удлиняющими интервал QTcF, при использовании антрациклинов в высокой суммарной дозе), с наследственной непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, при панкреатите в анамнезе (в состав лекарства входит лактоза), при печеночной недостаточности.
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Во время терапии Тасигной пациентам, особенно женщинам детородного возраста, надлежит использовать надежные способы контрацепции.
Использование при нарушениях функции печени
С осторожностью надлежит использовать препарат при печеночной недостаточности.
Использование при нарушениях функции почек
Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижения общего клиренса при использовании Тасигны у пациентов с почечной недостаточностью.
Лечение должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения ХМЛ.
Поскольку при использовании Тасигны вероятно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации), надлежит проводить клинический анализ крови каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии препаратом, а затем - ежемесячно или в случае клинической необходимости. Миелосупрессия, возникающая на фоне терапии, преимущественно, считается обратимой и управляемой. Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов зачастую удавалось достигнуть после временного прекращения терапии Тасигной или снижения дозировки лекарства.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты лекарства, такие как головокружение или зрительные нарушения, а также другие нежелательные реакции, могут отрицательно влиять на возможность к управлению автотранспортом и потенциально опасным видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
О передозировке лекарства не сообщалось. В случае передозировки Тасигны нужно обеспечить наблюдение за пациентом, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию.
Препараты, которые способны повышать концентрацию нилотиниба в плазме крови
Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, а также считается субстратом для системы выведения многих лекарственных средств - Р-гликопротеина. На абсорбцию и последующую элиминацию Тасигны, могут повлиять препараты, действующие на изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин.
Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном использовании с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом. Надлежит избегать одновременного применения нилотиниба с лекарствами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, интраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином) и рассмотреть возможность альтернативной терапии лекарственными средствами, не ингибирующими или незначительно ингибирующими изофермент CYP3A4. При необходимости лечения лекарствами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, лечение Тасигной должно быть по возможности приостановлено. При необходимости совместного применения Тасигны с лекарствами, являющимися сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, нужно проводить тщательный индивидуальный контроль для выявления возможного удлинения интервала QTcF.
Надлежит также избегать одновременного применения Тасигны с грейпфрутовым соком и иными продуктами, являющимися известными ингибиторами изофермента CYP3A4.
Препараты, которые способны снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови
Индукторы изофермента CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме с лекарственными лекарствами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) вероятно снижение концентрации нилотиниба. При необходимости терапии лекарствами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4, надлежит рассмотреть возможность применения других средств, оказывающих меньшее индуцирующее воздействие на изофермента CYP3A4.
Воздействие нилотиниба на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в роли сопутствующей терапии
Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 in vitro, потенциально может повышать концентрацию лекарственных средств, элиминирующихся при участии этих ферментов. Кроме того, при однократном использовании Тасигны с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации мидазолама на 30%. Нужно соблюдать осторожность при одновременном использовании Тасигны с лекарствами, являющимися субстратами этих ферментов и имеющими узкий терапевтический диапазон. Поскольку варфарин метаболизируется при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, нужно соблюдать осторожность при одновременном использовании варфарина с Тасигной и рассмотреть возможность терапии иными антикоагулянтами.
Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT
Надлежит соблюдать осторожность при использовании нилотиниба вместе с лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT (в частности, с амиодароном, дизопирамидом, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).
Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию нилотиниба в сыворотке крови
При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции нилотиниба, приводящее к повышению плазменной концентрации лекарства.
Надлежит избегать одновременного применения Тасигны с грейпфрутовым соком и иными продуктами, являющимися известными ингибиторами CYP3A4.
При необходимости, вероятно использование Тасигны вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 2 года.