Таблетки, покрытые оболочкой от бледно-желтого до светло-желтого цвета, шестиугольные, двояковыпуклые, с гравировкой "ROCHE 100" на одной стороне.
1 таб. толкапон 100 мг.
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К-30, натрия крахмала гликолат, лактоза, тальк, магния стеарат.
Состав оболочки: метилпропилцеллюлоза, тальк, железа окись желтая, этилцеллюлозы дисперсия водная, титана диоксид, триацетин, натрия лаурилсульфат.
Таблетки, покрытые оболочкой от оранжево-желтого до коричнево-желтого цвета, шестиугольные, двояковыпуклые, с гравировкой "ROCHE 200" на одной стороне.
1 таб. толкапон 200 мг.
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К-30, натрия крахмала гликолат, лактоза, тальк, магния стеарат.
Состав оболочки: метилпропилцеллюлоза, тальк, железа окись желтая, этилцеллюлозы дисперсия водная, титана диоксид, триацетин, натрия лаурилсульфат.
Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор КОМТ. Препарат, применяемый в составе комбинированной терапии болезни Паркинсона.
Фармакологическое воздействие
Селективный, обратимый ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). При одновременном использовании с леводопой и ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот (ИДАА) нормализирует содержание леводопы в плазме, замедляя превращение леводопы в 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланин. Толкапон нормально проникает через ГЭБ. Таким образом, ингибирование КОМТ происходит как в головном мозге, так и на периферии. Стабильные концентрации леводопы в плазме и головном мозге приводят к более постоянной допаминергической стимуляции головного мозга, что увеличивет эффективность лечения и позволяет уменьшить суточную дозу леводопы.
При назначении Тасмара вместе с леводопой относительная биодоступность леводопы повышается приблизительно в 2 раза. Это связано со снижением суммарного клиренса леводопы, приводящего к увеличению терминального периода ее полувыведения. Зачастую средняя наибольшая концентрация леводопы в плазме и время ее достижения не изменяются. Воздействие лекарства начинается после первого приема и сохраняется при длительном использовании. Максимальный результат лекарства наблюдается при использовании толкапона в дозе 100-200 мг. При назначении толкапона с леводопой/ИДАА (бенсеразидом или карбидопой) концентрация 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланина в плазме существенно снижалась и зависела от дозировки. Воздействие толкапона на фармакокинетику леводопы одинаково для всех лекарственных форм препаратов леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.
В рекомендованной терапевтической дозе (по 100 и 200 мг 3 раза/сут) Тасмар, в среднем, на 20-30% понижает время "off" ("феномен истощения дозировки") у заболевших с моторными флуктуациями (колебаниями двигательной активности), получающих леводопу/ИДАА. Тасмар позволяет существенно уменьшить дозу леводопы у заболевших паркинсонизмом с моторными флуктуациями и понижает потребность в увеличении дозировки леводопы у нефлуктуирующих заболевших.
В клинических исследованиях длительностью до 1 года результат Тасмара сохранялся как у флуктуирующих, так и у нефлуктуирующих заболевших.
В терапевтическом диапазоне фармакокинетика толкапона носит линейный характер и не зависит от одновременно назначаемых препаратов леводопы/ИДАА (бенсеразида и карбидопы).
Всасывание
Препарат быстро всасывается. Время достижения Cmax толкапона в плазме крови составляет около 2 ч. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет где-то 65%. При назначении толкапона в дозе 100 мг 3 раза/сут Cmax составляет около 3 мкг/мл, в дозе 200 мг 3 раза/сут - 6 мкг/мл. Прием пищи задерживает всасывание толкапона, но относительная биодоступность лекарства, принятого во время еды, составляет 80-90%.
Распределение
При назначении толкапона по 100 или 200 мг 3 раза/сут кумуляции не происходит.
Vd толкапона - 9 л. Толкапон незначительно проникает в ткани из-за выраженного связывания с белками плазмы (более 99.9%). In vitro показано, что толкапон связывается, как правило, с сывороточным альбумином.
Метаболизм и выведение
Перед выведением из организма толкапон почти полностью метаболизируется. В неизмененном виде в моче обнаруживается лишь крайне малое количество толкапона (0.5% дозировки). Основной путь метаболизма толкапона - конъюгация с образованием неактивного глюкуронида. Кроме того, препарат метилируется под влиянием КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) в 3-О-метилтолкапон и метаболизируется изоферментами CYP3А4 и CYP2А6 в первичный спирт, который затем окисляется с образованием карбоксикислоты. В меньшей степени происходит восстановление в амин с последующим N-ацетилированием. После приема внутрь 60% дозировки лекарства и его метаболитов выводится с мочой, 40% - с калом.
Толкапон характеризуется низким коэффициентом экстракции (0.15), умеренным системным клиренсом (7 л/ч). T1/2 терминальной фазы толкапона составляет приблизительно 2 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика толкапона не изменяется при заболеваниях печени средней степени тяжести, не сопровождающихся циррозом. Но при умеренно выраженном циррозе печени клиренс свободного толкапона снижается почти на 50%. В результате этого снижения средняя концентрация несвязанного толкапона может увеличиться в 2 раза.
Фармакокинетика толкапона у заболевших с почечной недостаточностью отдельно не изучалась. Но связь фармакокинетики толкапона с функцией почек была изучена при оценке популяционной фармакокинетики в рамках клинических исследований. Данные по более чем 400 пациентам подтвердили, что в широком диапазоне клиренса креатинина (30-130 мл/мин) фармакокинетика толкапона не зависит от функции почек. Это возможно объяснить тем, что с мочой выводится очень малое количество неизмененного толкапона, а его основной метаболит, глюкуронид толкапона, выводится как с мочой, так и с желчью (калом).
Тасмар прописывают внутрь 3 раза/сут. Каждый день первую дозу Тасмара надлежит принимать вместе с первой в этот день дозой леводопы, а последующие дозировки принимают где-то через 6 и 12 ч.
Тасмар возможно принимать во время еды или в интервалах между приемами пищи. Его возможно сочетать со всеми лекарственными формами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.
Рекомендованная дозировка Тасмара - по 100 мг 3 раза/сут, всегда в сочетании с препаратом леводопы/бенсеразида или леводопы/карбидопы. Лишь в исключительных случаях (когда ожидаемое увеличение клинических преимуществ оправдывает увеличенный риск побочных реакций со стороны печени) дозу надлежит повысить до 200 мг 3 раза/сут. Если увеличение дозировки лекарства до 200 мг 3 раза/сут не сопровождается дополнительными клиническими преимуществами, надлежит вернуться к дозе 100 мг 3 раза/сут.
В клинических исследованиях у большинства заболевших, принимавших препарат в суточной дозе более 600 мг, а также у пациентов с умеренными и тяжелыми дискинезиями, дозу леводопы пришлось уменьшить. Эти факторы, а также чувствительность больного к изменениям доз леводопы надлежит учитывать при решении вопроса о снижении суточной дозировки леводопы после начала приема Тасмара. Среднее уменьшение суточной дозировки леводопы, у тех заболевших, которым оно потребовалось, составило где-то 30%. Если дозу Тасмара увеличивают до 200 мг 3 раза/сут, может потребоваться дальнейшая коррекция дозировки леводопы.
В ходе лечения Тасмаром для оптимизации клинических преимуществ комбинированной терапии дозу леводопы нужно корректировать.
Не надлежит превышать максимальную суточную дозу 600 мг, поскольку это не приводит к увеличению эффективности.
Поскольку повышение концентрации леводопы при подавлении КОМТ может произойти уже после первого приема лекарства, после отмены Тасмара увеличение дозировки леводопы может также потребоваться уже в первые несколько дней.
Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекции дозировки не требуется. Безопасность Тасмара у пациентов с выраженными нарушениями функции почек при КК < 30 мл/мин не изучалась.
Побочное воздействие
Данные клинических исследований
Самыми частыми нежелательными явлениями, наблюдающимися при приеме Тасмара чаще, чем в группе плацебо, являются дискинезии (непроизвольные движения), тошнота, нарушения сна, анорексия и диарея (вплоть до отмены Тасмара). Зачастую диарея развивается через 2-4 мес после начала терапии. Ее частота составляла 8% и 10%. У пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг и 200 мг, диарея была причиной отмены у 5% и 6% пациентов соответственно, в то время как при приеме плацебо диарея была причиной отмены у 1% заболевших.
Описаны отдельные случаи развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), включая рабдомиолиз и гипертермию, после резкого уменьшения дозировки или отмены Тасмара и других одновременно принимаемых допаминергических препаратов. Этот синдром характеризуется моторной симптоматикой (ригидностью мышц, миоклонусом, тремором), изменениями психического состояния (возбуждением, спутанностью сознания, ступором, комой), повышением температуры, вегетативными нарушениями (лабильным АД, тахикардией) и повышением содержания КФК в сыворотке, которое может происходить вследствие миолиза. Хотя ЗНС может проявляться всеми указанными симптомами, в некоторых случаях преобладают лишь некоторые из них. В нечастых случаях наблюдается рабдомиолиз, возникающий вторично при тяжелых дискинезиях или ЗНС. Более высокий риск ЗНС характерен для заболевших, получающих несколько препаратов, действующих на различные метаболические пути в ЦНС (в частности, подавление или уменьшение допаминергической активности, подавление КОМТ, подавление МАО, серотонинергическая стимуляция).
У 1% заболевших, получавших Тасмар по 100 мг 3 раза/сут, и у 3% заболевших, получавших по 200 мг 3 раза/сут, наблюдалось более чем трехкратное превышение верхней границы правильной активности АЛТ. У женщин вероятность повышения уровня трансаминаз в 2 раза выше. Это повышение зачастую происходило в пределах 6-12 недель после начала лечения и не сопровождалось какой-либо клинической симптоматикой. Где-то в половине случаев уровни АЛТ самопроизвольно возвращались к исходным на фоне продолжения лечения Тасмаром. В остальных случаях ее активность возвращалась к исходной после отмены лекарства.
Описаны редкие случаи тяжелого гепатоцеллюлярного поражения, в т.ч. фульминантного гепатита с летальным исходом.
Тасмар не надлежит назначать в сочетании с неселективными МАО (в частности, фенелзином и транилципромином). Сочетание ингибитора МАО типа А с ингибитором МАО типа В эквивалентно неселективному угнетению активности МАО, поэтому запрещено назначать оба ингибитора вместе с Тасмаром и леводопой.
Тасмар всегда прописывают в сочетании с лекарствами леводопы, которые, как известно, вызывают пороки развития скелета и внутренних органов у кроликов. Клинических исследований по применению Тасмара у беременных женщин не проводилось.
Использование Тасмара при беременности вероятно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Исследования на животных показали, что толкапон выделяется с грудным молоком. Безопасность толкапона для грудных детей не установлена; поэтому при лечении Тасмаром надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Использование при нарушениях функции печени
Противопоказан при заболеваниях печени или при повышении активности печеночных ферментов выше верхней границы нормы (т.к. повышается риск развития поражений печени).
Использование при нарушениях функции почек
Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекции дозировки не требуется. Безопасность Тасмара у пациентов с выраженными нарушениями функции почек КК менее 30 мл/мин не изучалась.
Учитывая, что Тасмар должен назначаться в сочетании с леводопой/бенсеразидом и леводопой/карбидопой, инструкциями к применению этих лекарственных средств возможно пользоваться и при их совместном использовании с Тасмаром.
Из-за риска развития фульминантного гепатита, который может привести к летальному исходу, Тасмар запрещено считать препаратом первого ряда в дополнение к леводопе/бенсеразиду и карбидопе/бенсеразиду. С учетом риска поражения печени и того факта, что симптоматический результат Тасмара выражается достаточно быстро, у заболевших, у которых через 3 недели после начала лечения не отмечается существенного клинического улучшения, препарат надлежит отменить.
Функциональные печеночные пробы (активность АСТ, АЛТ) должны определяться до начала лечения Тасмаром, затем каждые 2 недели в первый год терапии, каждые 4 недели в последующие 6 мес и каждые 8 недель - в дальнейшем.
Если дозу лекарства увеличивают до 200 мг 3 раза/сут, перед этим нужен дополнительный контроль состояния функции печени, а после этого контроль активности трансаминаз проводится по вышеуказанной схеме. Если активность печеночных ферментов превышает ВГН, препарат надлежит отменить. Его надлежит отменить и срочно оценить функцию печени и при появлении жалоб и клинических симптомов, позволяющих предполагать развитие гепатотоксичности или гепатита (постоянная тошнота, слабость, сонливость, потеря аппетита, желтуха, потемнение мочи, зуд и болезненность в правом подреберье).
При приеме Тасмара могут усиливаться дискинезия, тошнота и другие побочные эффекты леводопы. Их возможно ослабить, уменьшив дозу леводопы.
Если после отмены Тасмара появляются симптомы злокачественного нейролептического синдрома, лечащий врач должен решить вопрос об увеличении дозировки леводопы.
Толкапон и его метаболиты имеют желтый цвет и могут усилить окрашивание мочи больного, что не представляет вреда.
Нужно проявлять осторожность при лечении заболевших паркинсонизмом с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин). Данных о переносимости толкапона этой группой заболевших нет.
Данных об одновременном приеме Тасмара и ингибиторов МАО типа А нет, поэтому препараты в таком сочетании надлежит назначать с осторожностью.
При одновременном использовании с Тасмаром селективные ингибиторы МАО типа В (в частности, селегилин) не должны использоваться в дозах, превышающих рекомендованные (в частности, 10 мг/сут для селегилина).
Симптомы: наибольшая дозировка толкапона, принятая человеком, составила 800 мг 3 раза/сут как с одновременным приемом леводопы, так и без него. При этом наибольшая концентрация толкапона в плазме составляла в среднем 30 мкг/мл (для сравнения - 3 мкг/мл и 6 мкг/мл при приеме доз 100 мг и 200 мг толкапона соответственно). В таких случаях возникали тошнота, рвота, головокружение, особенно при одновременном приеме леводопы.
Лечение: предлогается госпитализация. Показана поддерживающая терапия. Исходя из физико-химических свойств соединения, гемодиализ неэффективен.
Хотя толкапон в высокой степени связывается с белками плазмы крови, исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях препарат не вытесняет другие лекарственные средства из мест их связывания с белками.
Тасмар может влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизируемых КОМТ. Несмотря на то, влияния на фармакокинетику субстрата КОМТ - карбидопы - не наблюдалось. Было выявлено взаимодействие с бенсеразидом, которое может приводить к повышению концентраций бенсеразида и его активного метаболита. Выраженность этого эффекта зависит от дозировки бенсеразида. Концентрации бенсеразида в плазме после одновременного приема толкапона и леводопы/бенсеразида-25 мг не выходили за пределы концентраций, наблюдаемые после приема только леводопы/бенсеразида. После одновременного назначения толкапона и леводопы/бенсеразида-50 мг концентрация бенсеразида в плазме может превысить ту, которая зачастую имеет место после приема только леводопы и бенсеразида.
Воздействие толкапона на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизируемых КОМТ (таких как α-метилдопа, добутамин, апоморфин, адреналин, изопротеренол и изопреналин), не исследовалось. При назначении этих препаратов вместе с Тасмаром нужно решить вопрос об уменьшении их дозировки.
Обладая аффинностью к цитохрому P 450 2С9 in vitro, толкапон может теоретически влиять на лекарственные препараты, клиренс которых зависит от этого метаболического пути (толбутамид и варфарин). Но на практике подобного взаимодействия обнаружено не было. Поскольку клиническая информация о сочетании варфарина и толкапона ограничена, при одновременном приеме этих препаратов нужно контролировать показатели свертывания крови.
Лекарственное взаимодействие, обусловленное конкуренцией за глюкуронизацию, маловероятно, т.к. возможность печени к глюкуронизации очень высока. Толкапон не изменял фармакокинетику дезипрамина, несмотря на то, что глюкуронизация считается основным путем метаболизма обоих препаратов.
Толкапон не влиял на воздействие эфедрина (непрямого симпатомиметика), на гемодинамические параметры и содержание катехоламинов в плазме ни в покое, ни при физической нагрузке. Т.к. толкапон не влияет на переносимость эфедрина, вероятно одновременное назначение данной комбинации.
При назначении Тасмара вместе с лекарствами леводопы/карбидопы и дезипрамином убедительных изменений АД, ЧСС и концентрации дезипрамина в плазме не наблюдалось. Общая частота нежелательных явлений несколько возрастала. Эти нежелательные явления были предсказуемыми на основании известных побочных реакций на каждый из трех препаратов в отдельности. Следовательно, при назначении дезипрамина больным паркинсонизмом, получающим Тасмар и препараты леводопы, нужно соблюдать осторожность.
В клинических исследованиях профиль побочного действия у заболевших, получавших Тасмар и леводопу, был одинаковым, независимо от одновременного приема селегилина (ингибитор МАО типа В). Данных о сочетании Тасмара с ингибиторами МАО типа А нет.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте. Срок годности для таблеток, покрытых оболочкой, 100 мг - 5 лет, для таблеток, покрытых оболочкой, 200 мг - 4 года.