Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, светло-желтого цвета.
1 мл доцетаксел безводный 20 мг.
Вспомогательные вещества: полисорбат 80, лимонная кислота безводная (10% р-р в безводном этаноле), этанол безводный.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный, светло-желтого цвета.
1 мл доцетаксел безводный 20мг.
1 фл.доцетаксел безводный 80 мг.
Вспомогательные вещества: полисорбат 80, лимонная кислота безводная (10% р-р в безводном этаноле), этанол безводный.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат растительного происхождения из группы таксоидов. Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках.
Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых клеток, продуцирующих в избыточном количестве P-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости.
In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.
Кинетика доцетаксела дозозависима и соответствует трехфазной фармакокинетической модели.
Распределение
Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы. Концентрация доцетаксела в опухолевых клетках достигает высоких значений.
Метаболизм и выведение
Доцетаксел метаболизируется в печени. 75% лекарства выводится с желчью, с мочой выделяется не более 10%. T1/2 в конечной фазе составляет 11.1-18.5 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Клиренс доцетаксела зависит от поверхности тела, функции печени и концентрации плазменных белков. Последовательность введения препаратов во время полихимиотерапии может изменить клиренс доцетаксела.
При печеночной недостаточности клиренс доцетаксела уменьшается приблизительно на 30%.
Для профилактики реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения лекарства Таутакс нужно провести премедикацию ГКС, в частности дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения Таутакса.
Таутакс вводится в виде одночасовой в/в инфузии.
При раке молочной железы Таутакс вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели при монотерапии. В комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) или капецитабином (1250 мг/м2 внутрь 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом) Таутакс вводят в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели.
При немелкоклеточном раке легкого Таутакс вводят в дозе 75 мг/м2 при монотерапии и 75 мг/м2 в комбинации с лекарствами платины каждые 3 недели.
При метастатическом раке яичников Таутакс вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.
При метастатическом плоскоклеточном раке мягких тканей головы и шеи Таутакс вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.
Коррекция дозировки
Таутакс вводится при количестве нейтрофилов ≥1500/мкл. При снижении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более 1 недели, при развитии фебрильной нейтропении, развитии выраженных кожных реакций или выраженной периферической невропатии дозу лекарства для следующих введений надлежит понизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения появляются и при применении Таутакса в дозе 60 мг/м2, лечение надлежит прекратить.
При комбинированном применении Таутакса и капецитабина при первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до начала следующего цикла терапии, лечение должно быть отложено до снижения токсичности до 0-1 степени, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозировки Таутакса.
У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла терапии лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени, затем лечение Таутаксом возобновляется в дозе 55 мг/м2.
При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение Таутакса должно быть прекращено.
В отношении коррекции дозировки капецитабина при его сочетании с Таутаксом нужно следовать инструкции по применению капецитабина.
При применении Таутакса в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином у пациентов, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25 000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности, дозировка Таутакса в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м2. При коррекции дозировки цисплатина нужно следовать инструкции по применению цисплатина.
В роли альтернативы у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения или тяжелая инфекция в течение последнего из проведенных циклов, вероятно применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора для поддержания необходимой с клинической точки зрения интенсивности режима дозирования.
Для пациентов с нарушениями функции печени при уровне АЛТ и/или АСТ, превышающем более чем в 1.5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или уровне ЩФ, превышающем более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая дозировка составляет 75 мг/м2. У заболевших с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ (>6 ВГН) использовать Таутакс не предлогается.
С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные рекомендации по применению Таутакса у пожилых пациентов отсутствуют.
Приготовление раствора для инфузий
Необходимый объем концентрата в соответствии с требуемой дозой вводится во флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Если требуемая дозировка доцетаксела превышает 200 мг, то надлежит использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0.74 мг/мл.
Полученный раствор нужно осторожно перемешать и использовать в течение 4 ч при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.
Раствор Таутакса для инфузий нужно осматривать перед введением; при наличии осадка раствор надлежит уничтожить.
Побочное воздействие
Со стороны системы кроветворения: часто - обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем в течение 7 дней (у пациентов, получавших раньше химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) составляет 7 дней. Вероятно развитие тромбоцитопении и анемии.
Аллергические реакции: умеренно выраженные реакции повышенной чувствительности зачастую появляются в течение нескольких минут после начала инфузии (приливы, сыпь, зуд, чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб); вероятно развитие тяжелых реакций (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь и эритема), которые исчезали после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии; в отдельных случаях - буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона).
Дерматологические реакции: алопеция, легкие и умеренно выраженные кожные реакции; редко - выраженные реакции (сыпь, сопровождающаяся зудом, или ограниченная эритема кожи ладоней и стоп с отеком и последующей десквамацией), гипо- или гиперпигментация ногтей, онихолиз.
Со стороны водного обмена: периферические отеки, плевральный или перикардиальный выпот, асцит, увеличение массы тела. Периферические отеки зачастую появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении лекарства; средние суммарные дозировки доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м2 и 489.7 мг/м2 - без проведения премедикации. Но в некоторых случаях отеки возникали во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. В отдельных случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в эпигастрии, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ и уровня билирубина в сыворотке крови; редко - желудочно-кишечные кровотечения; в единичных случаях - кишечная непроходимость.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая невропатия (в виде легко или слабо выраженных парестезий, гиперестезий, дизестезии, болей, включая чувство жжения), слабость (эти изменения проходят самостоятельно в течение 3 мес); в отдельных случаях - судороги и преходящая потеря сознания.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, артериальная гипо- или гипертензия; в отдельных случаях - венозная тромбоэмболия, инфаркт миокарда.
Со стороны органа зрения: редко - развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), зачастую возникающие во время введения лекарства и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые исчезали после прекращения инфузии; в единичных случаях - у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, вероятно развитие окклюзии слезного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению.
Местные реакции: гиперпигментация, воспаление, покраснение, сухость кожи, флебит, кровоизлияние, отек вен.
Прочие: артралгия, миалгия, астения, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца или легких, сепсис; в единичных случаях - острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.
При применении Таутакса в комбинации с капецитабином наблюдалось более частое развитие побочных реакций со стороны пищеварительной системы, ладонно-подошвенного синдрома, дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопений и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.
Таутакс противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Пациенты детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время применения лекарства и как минимум в течение 3 мес после его отмены.
Применение при нарушениях функции печени
Для пациентов с нарушениями функции печени при уровне АЛТ и/или АСТ, превышающем более чем в 1.5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или уровне ЩФ, превышающем более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая дозировка составляет 75 мг/м2. У заболевших с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ (>6 ВГН) использовать Таутакс не предлогается.
Лечение Таутаксом проводится только под наблюдением специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии, в условиях специализированного стационара.
Нужен систематический контроль картины периферической крови в период лечения Таутаксом. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) предлогается понизить дозу лекарства.
С целью выявления реакций повышенной чувствительности заболевших надлежит тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Легкие проявления повышенной чувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения лекарства. Тяжелые реакции повышенной чувствительности (снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема) требуют немедленной отмены введения лекарства и принятия соответствующих лечебных мер по купированию данных осложнений. Повторное применение Таутакса в этих случаях нельзя.
У заболевших с нарушением функции печени крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов (сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения), в связи с чем функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии Таутаксом.
В связи с способностью развития отечного синдрома нужно наблюдать за пациентами с асцитом, выпотом в плевральную полость или перикард. При появлении отеков показано ограничение соли и питьевого режима и назначение диуретиков.
У пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших комбинированную терапию Таутаксом и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3-4 степени.
При приготовлении раствора Таутакса надлежит соблюдать меры предосторожности. Нужно пользоваться перчатками, маской и очками.
При попадании лекарства на кожу надлежит сразу же промыть ее водой с мылом. При попадании лекарства на слизистые оболочки надлежит срочно промыть их водой.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Таутакса у детей изучены недостаточно.
Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая невропатия, воспаление слизистых оболочек.
Лечение: специфического антидота нет. В случае передозировки больного надлежит госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Прописывают гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. При необходимости проводят симптоматическую терапию.
Исследования in vitro показали, что биотрансформация лекарства может измениться при одновременном применении веществ, индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин, тролеандомицин). В связи с этим нужно соблюдать осторожность при одновременном назначении с подобными лекарствами, учитывая способность взаимодействия.
In vitro лекарственные средства, характеризующиеся высоким связыванием с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол, натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками.
Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина.
Фармакокинетическое взаимодействие
При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности.
При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не изменялся.
Клиренс доцетаксела в комбинации с цисплатином или карбоплатином был подобным таковому, наблюдаемому при монотерапии доцетакселом.
Фармакокинетический профиль цисплатина при его введении сразу же после в/в инфузии доцетаксела был подобен таковому, наблюдаемому при введении одного цисплатина.
Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (Cmax, AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax, AUC) доцетаксела.
Препарат надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°C. Срок годности – 2 года. Приготовленный раствор для инфузии надлежит использовать в течение 4 ч (включая часовую инфузию) при комнатной температуре и в обычных условиях освещенности.