Таблетки белого цвета, округлые, плоские, со скошенными краями, на одной стороне нанесена маркировка "CG", на другой - "G/K" и риска.
1 таб. карбамазепин 200 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилцеллюлоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.
Таблетки белого цвета, плоские, палочкообразной формы, со скошенными краями, на одной стороне нанесена маркировка "CG/CG", на другой - "LR/LR", с риской с двух сторон.
1 таб. карбамазепин 400 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия карбоксиметилцеллюлоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный.
Сироп в виде белой, вязкой суспензии с запахом карамели.
5 мл. карбамазепин 100 м.
Вспомогательные вещества: полиэтиленгликоль 400 стеарат (макрогола стеарат), натрия сахарин, гидроксиэтилцеллюлоза 300 Pas, авицел RC581 (целлюлоза микрокристаллическая и натрия карбоксиметилцеллюлоза), сорбитол жидкий (70% некристаллизующийся), пропиленгликоль, метилпарабен, пропилпарабен, сорбиновая кислота, карамельный ароматизатор 52929 А, вода очищенная.
Клинико-фармакологическая группа: Противосудорожный препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоэпилептический препарат. Тегретол считается дибензодиазепиновым производным. Наряду с противоэпилептическим, препарат обладает также нейротропным и психотропным действием.
Как противоэпилептическое средство, Тегретол полезен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов припадков.
В клинических исследованиях при применении Тегретола в роли монотерапии у пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) было отмечено психотропное воздействие лекарства, которое, в частности, проявлялось в положительном влиянии на симптомы тревожности и депрессии, а также в снижении раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований воздействие Тегретола на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозировки и было или сомнительным, или отрицательным. В других исследованиях было отмечено положительное воздействие лекарства на показатели, характеризующие внимание, возможность к обучению и запоминанию.
Как нейротропное средство Тегретол полезен при ряде неврологических заболеваний, в частности он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, Тегретол используется для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, в т.ч. сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции Тегретол увеличивет порог судорожной готовности (который при данном состоянии снижен) и понижает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушения походки. У заболевших несахарным диабетом центрального генеза Тегретол понижает диурез и чувство жажды.
Как психотропное средство, Тегретол полезен при аффективных расстройствах, а именно для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как в роли монотерапии, так и в сочетании с нейролептическими средствами, антидепрессантами или лекарствами лития), при шизоаффективных психозах, маниакальных психозах, где он используется в комбинации с нейролептиками, а также при острой полиморфной шизофрении (rapid cycling episodes).
Механизм действия связан с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации мембран перевозбужденных нейронов, ингибированию появления серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Противосудорожное воздействие как правило обусловлено стабилизацией мембран нейронов и снижением высвобождения глутамата, уменьшением активности возбуждающей нейромедиаторной аминокислоты глутамата, т.к. глутамат - основной медиатор, о роли аспартата нет ни одной публикации. Увеличивет сниженный судорожный порог ЦНС и, таким образом, понижает риск развития эпилептического приступа. Увеличенная проводимость калия и модуляция кальциевых каналов, активируемых высоким потенциалом мембраны, также могут вносить вклад в противосудорожное воздействие лекарства. Устраняет эпилептические изменения личности и в конечном счете увеличивет коммуникабельность заболевших и способствует их социальной реабилитации. Может назначаться в роли основного терапевтического средства и в сочетании с иными противосудорожными лекарствами.
Всасывание
После приема внутрь карбамазепин абсорбируется почти полностью, хотя и относительно медленно. После однократного приема обычной таблетки Cmax достигается через 12 ч. Не отмечается клинически значимых различий в степени абсорбции активного вещества после применения различных лекарственных форм лекарства для приема внутрь. После однократного приема внутрь таблетки лекарства, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение Cmax неизмененного активного вещества составляет около 4.5 мкг/мл.
После приема внутрь (однократного или повторного) таблеток ретард Cmax достигается в пределах 24 ч, ее величина на 25% меньше, чем в случае приема обычной таблетки. При приеме таблеток ретард суточные колебания концентрации карбамазепина в плазме менее выражены, при этом сколько-нибудь существенного снижения минимального значения Css не отмечается. При приеме лекарства в виде таблеток ретард 2 раза/сут колебания концентрации активного вещества в плазме весьма небольшие. Биодоступность активного вещества из таблеток ретард где-то на 15% ниже, чем у других лекарственных форм лекарства.
Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень абсорбции карбамазепина, какая бы лекарственная форма Тегретола не применялась.
Css карбамазепина в плазме достигаются в пределах 1-2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция иными, одновременно применяемыми лекарственными средствами), а также от состояния больного, дозировки лекарства и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений Css в терапевтическом диапазоне: у большинства заболевших эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют около 30% от концентрации карбамазепина.
Распределение
Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле не связанного с белками активного вещества (20-30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60% от уровня его в плазме крови.
Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Если считать абсорбцию карбамазепина полной, кажущийся Vd составляет 0.8-1.9 л/кг.
Метаболизм
Карбамазепин метаболизируется в печени, как правило по эпоксидному пути, в результате чего образуются главные метаболиты - 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, считается CYP3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также и малоактивный метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан.
Выведение
После однократного приема лекарства внутрь T1/2 неизмененного карбамазепина составляет в среднем около 36 ч, а после повторных приемов лекарства - в среднем 16-24 ч (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от длительности лечения. У пациентов, принимающих одновременно другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (в частности, фенитоин, фенобарбитал), T1/2 карбамазепина составляет в среднем 9-10 ч.
После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозировки выводится с мочой и 28% с калом. Около 2% принятой дозировки выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1% - в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита и около 30% - в виде конечных метаболитов, образовавшихся в результате эпоксидного пути метаболизма.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей, вследствие более быстрой элиминации карбамазепина, может потребоваться использование более высоких доз лекарства из расчета на кг массы тела, по сравнению с взрослыми.
Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов приклонного возраста (по сравнению с взрослыми лицами молодого возраста).
Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до настоящего времени не есть.
Препарат возможно принимать во время, после еды или в промежутках между приемами пищи вместе с малым количеством жидкости.
Таблетки ретард (целую таблетку или половину, если так назначено врачом) надлежит проглатывать целиком, не разжевывая, запивая малым количеством жидкости. Т.к. активное вещество высвобождается из таблеток ретард медленно и постепенно, их прописывают 2 раза/сут.
Перевод больного с приема обычных таблеток на прием таблеток ретард: клинический опыт показывает, что у некоторых заболевших при применении таблеток ретард может возникнуть необходимость в повышении дозировки лекарства.
Учитывая лекарственное взаимодействие и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пациентам приклонного возраста дозировки Тегретола надлежит подбирать с осторожностью.
При эпилепсии в тех случаях, когда это вероятно, Тегретол надлежит назначать в виде монотерапии.
Лечение начинают с применения небольшой суточной дозировки, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта.
Для подбора оптимальной дозировки лекарства предлогается определение уровня активного вещества в плазме крови.
В том случае, когда Тегретол добавляют к уже имеющейся противоэпилептической терапии, это надлежит делать постепенно, при этом дозировки применяемых препаратов не меняют или, при необходимости, корригируют.
Для взрослых начальная дозировка Тегретола составляет по 100-200 мг 1 или 2 раза/сут. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального лечебного эффекта; зачастую он достигается при дозе 400 мг/сут, назначаемой в 2-3 приема. Некоторым больным может потребоваться дозировка Тегретола, составляющая 1.6 г/сут или 2 г/сут.
У детей в возрасте 4 лет и младше предлогается начинать лечение с применения 20-60 мг/сут и повышать дозу на 20-60 мг через день.
У детей в возрасте старше 4 лет лечение может быть начато с применения лекарства в дозе 100 мг/сут; дозу повышают постепенно - каждую неделю на 100 мг.
Поддерживающие дозировки для детей составляют 10-20 мг/кг/сут (в несколько приемов):
Возраст ребенка Суточная дозировка
до 1 года 100-200 мг (в 1 прием)
1-5 лет 200-400 мг (в 1-2 приема)
6-10 лет 400-600 мг (в 2-3 приема)
11-15 лет 600-1000 мг (в 2-3 приема)
При невралгии тройничного нерва начальная дозировка Тегретола составляет 200-400 мг/сут. Ее медленно повышают до исчезновения болевых ощущений (зачастую до дозировки по 200 мг 3-4 раза/сут), а затем постепенно снижают до минимальной поддерживающей. Рекомендуемая начальная дозировка для пациентов приклонного возраста составляет по 100 мг 2 раза/сут.
При синдроме алкогольной абстиненции средняя дозировка составляет по 200 мг 3 раза/сут. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозировка может быть повышена (в частности, до дозировки по 400 мг 3 раза/сут). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинают комбинацией Тегретола с седативно-снотворными лекарствами (в частности, с клометиазолом, хлордиазепоксидом). После разрешения острой фазы лечение Тегретолом может быть продолжено в виде монотерапии.
При несахарном диабете центрального генеза средняя дозировка для взрослых составляет по 200 мг 2-3 раза/сут. У детей дозировка лекарства должна быть уменьшена в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.
При диабетической невропатии с болевым синдромом средняя дозировка Тегретола составляет по 200 мг 2-4 раза/сут.
При острых маниакальных состояниях и поддерживающем лечении аффективных (биполярных) расстройств суточные дозировки составляют 400-1600 мг. Средняя суточная дозировка - 400-600 мг (в 2-3 приема). При остром маниакальном состоянии дозу Тегретола надлежит повышать довольно быстро. В случае же поддерживающей терапии биполярных расстройств, в целях обеспечения оптимальной переносимости, предлогается постепенное увеличение дозировки на небольшую величину.
Побочное воздействие
Определенные типы побочных эффектов, в частности со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), ЖКТ (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции, встречаются более или менее часто, особенно в начале лечения Тегретолом, при применении слишком большой первоначальной дозировки лекарства или при лечении заболевших приклонного возраста.
При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: "очень часто" - ≥10%; "часто" - от ≥1% до <10%; "иногда" - от ≥0.1% до <1%; "редко" - от ≥0.01% до <0.1%; "очень редко" - <0.01%.
Дозозависимые побочные эффекты зачастую проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозировки лекарства. Развитие побочных эффектов со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки лекарства или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях предлогается мониторировать уровень активного вещества в плазме крови.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость; часто - головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (в частности, затуманивание зрения); иногда - аномальные непроизвольные движения (в частности, тремор, "порхающий" тремор /asterixis/, дистония, тики); нистагм; редко - орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (в частности, дизартрия или невнятная речь), хореоатетоидные расстройства, периферический неврит, парестезии, мышечная слабость и симптомы пареза.
Роль карбамазепина как лекарства, вызывающего или способствующего развитию злокачественного нейролептического синдрома, особенно когда карбамазепин назначается совместно с нейролептиками, остается невыясненной.
Со стороны психической сферы: редко - галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, возбуждение, дезориентация; очень редко - активация психоза.
Аллергические реакции: очень часто - аллергические кожные реакции, крапивница, которая может быть существенно выраженной; иногда - эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко - волчаночноподобный синдром, зуд; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Дерматологические реакции: очень редко - фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, усиление потоотделения, выпадение волос. Сообщалось о нечастых случаях гирсутизма, но причинная взаимосвязь этого осложнения с приемом Тегретола остается неясной.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения; часто - тромбоцитопения, эозинофилия; редко - лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, острая перемежающаяся порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны печени: очень часто - повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции этого фермента в печени), что зачастую не имеет клинического значения; часто - повышение уровня ЩФ; иногда - повышение уровня трансаминаз; редко - гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, желтуха; очень редко - гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота; часто - сухость во рту; иногда - диарея или запор, боли в животе; очень редко - глоссит, стоматит, панкреатит.
Реакции повышенной чувствительности: редко - мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться другие органы (в частности, легкие, почки, поджелудочная железа, сердце, толстая кишка); очень редко - асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек.
При возникновении указанных выше реакций гиперчувствительности использование лекарства надлежит прекратить.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или гипотензия; очень редко - брадикардия, аритмии, AV-блокада с обмороками, коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ИБС, тромбофлебит, тромбоэмболический синдром.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто - отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в нечастых случаях приводит к гипонатриемии разведения, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями; очень редко - повышение уровня пролактина, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия; изменения показателей функции щитовидной железы - снижение уровня L-тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня тиреостимулирующего гормона, что зачастую не сопровождается клиническими проявлениями; нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-OH-колекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции; в отдельных случаях - повышение концентрации холестерина (Хc), включая Хс-ЛПВП, и триглицеридов.
Со стороны мочеполовой системы: очень редко - интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (в частности, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, расстройства половой функции/импотенция.
Со стороны органов чувств: очень редко - нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, конъюнктивит; расстройства слуха, в т.ч. шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгии, мышечные боли или судороги.
Со стороны дыхательной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.
Лечение Тегретолом эпилепсии при беременности надлежит осуществлять с особой осторожностью.
У женщин детородного возраста Тегретол надлежит, по возможности, использовать в роли монотерапии, поскольку частота врожденных аномалий плодов, рожденных женщинами, которым проводилось лечение комбинацией противоэпилептических средств, выше, чем у тех, кто получал каждое из этих средств в виде монотерапии.
Надлежит назначать минимальную эффективную дозу Тегретола. Предлогается регулярный контроль уровня карбамазепина в плазме крови.
При наступлении беременности у женщины, получающей Тегретол, или в том случае, если встает вопрос о назначении Тегретола при беременности, нужно тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные ее осложнения, особенно в I триместре беременности.
Известно, что дети, рождающиеся у матерей, заболевших эпилепсией, чаще других предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Сообщалось о том, что карбамазепин, как и все основные противоэпилептические средства, способен повышать риск появления этих нарушений, хотя окончательного подтверждения этого, которое было бы получено в результате контролируемых исследований с применением Тегретола в роли монотерапии, до настоящего времени не есть. Имеются, но, единичные сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida) и другие врожденные аномалии (в т.ч. черепно-лицевых и сердечно-сосудистой системы), которые наблюдались у пациентов, принимавших Тегретол. Пациенткам надлежит предоставлять информацию о возможности повышения риска пороков развития и возможность пройти антенатальную диагностику.
Известно, что при беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Сообщалось о том, что противоэпилептические средства усиливают этот дефицит. Это может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, рождающихся у женщин, принимающих противоэпилептические средства. Поэтому до и во время беременности предлогается дополнительный прием фолиевой кислоты.
С целью предупреждения повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным предлогается назначать витамин K1.
Карбамазепин выделяется с грудным молоком, концентрации в нем составляют 25-60% от уровня в плазме крови. Поэтому надлежит сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии Тегретолом. Матери, принимающие Тегретол, могут продолжать грудное вскармливание, но при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных эффектов (в частности, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций).
Использование при нарушениях функции печени
Перед назначением Тегретола и в процессе лечения нужно обследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов приклонного возраста. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени Тегретол надлежит срочно отменить.
Использование при нарушениях функции почек
Пациентам, у которых в анамнезе имеются сведения о заболеваниях почек, препарат надлежит назначать только после тщательного анализа соотношения ожидаемого эффекта лечения и возможного риска терапии и при обеспечении внимательного и регулярного контроля.
Во время приема Тегретола может развиться агранулоцитоз и апластическая анемия. Но в связи с тем, что эти состояния появляются очень редко, трудно рассчитать конкретные значения их риска. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечения, составляет 4.7 случаев на 1 млн. населения в год, а апластической анемии - 2.0 случая на 1 млн. населения в год.
Во время применения Тегретола с различной частотой отмечается преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов или лейкоцитов. Но в большинстве случаев эти побочные эффекты преходящи и зачастую не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Несмотря на то перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения надлежит проводить клинические анализы крови, включая подсчет числа тромбоцитов и, вероятно, ретикулоцитов, а также определять уровень железа в сыворотке крови.
В тех случаях, когда во время лечения отмечен низкий уровень числа лейкоцитов или тромбоцитов (или тенденция к их снижению), надлежит внимательно наблюдать за состоянием пациента и показателями развернутого клинического анализа крови. Если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга, Тегретол надлежит отменить.
Тегретол надлежит срочно отменить в том случае, если отмечаются признаки и симптомы, предположительно свидетельствующие о развитии тяжелых дерматологических реакций, в частности синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла.
Тегретол надлежит использовать только при условии обеспечения медицинского наблюдения.
Надлежит соблюдать осторожность при применении Тегретола у заболевших со смешанными формами эпилептических приступов, включая абсансы (типичные и атипичные). Во всех этих случаях Тегретол может вызвать усиление приступов. Если это произойдет, Тегретол надлежит отменить.
Перед назначением Тегретола и в процессе лечения нужно обследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов приклонного возраста. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени Тегретол надлежит срочно отменить.
Нужно довести до сведения пациентов информацию о ранних признаках токсичности, свойственных вероятным гематологическим нарушениям, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента информируют о необходимости срочно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боли в горле, сыпь, язвы в полости рта, беспричинное возникновение гематом, геморрагий в виде петехий или пурпуры.
Пациентам, у которых в анамнезе имеются сведения о заболеваниях сердца, печени, почек, побочных гематологических реакциях на другие лекарственные средства или об отмене раньше проводившегося лечения Тегретолом, препарат надлежит назначать только после тщательного анализа соотношения ожидаемого эффекта лечения и возможного риска терапии и при обеспечении внимательного и регулярного контроля.
Перед началом лечения Тегретолом и периодически в процессе терапии предлогается обследование общего анализа мочи и уровня мочевины в крови.
Слабо выраженные кожные реакции, в частности, изолированная макулярная или макуло-папулезная экзантема, в большинстве случаев являются транзиторными и нетяжелыми, зачастую проходят в течение нескольких дней или недель даже при продолжении лечения или после снижения дозировки лекарства. Несмотря на то больной в это время должен находиться под пристальным наблюдением врача.
Тегретол обладает слабой антихолинергической активностью. Поэтому в случае применения лекарства у пациентов с повышенным внутриглазным давлением нужен постоянный контроль этого показателя.
Надлежит принимать во внимание возможность активации латентно протекающих психозов, а у пациентов приклонного возраста - возможность развития дезориентации или возбуждения.
К настоящему времени зарегистрированы отдельные сообщения о нарушениях мужской фертильности и/или нарушениях сперматогенеза. Но причинная взаимосвязь этих нарушений с приемом Тегретола пока не установлена.
Известны сообщения о возникновении у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда одновременно применялись пероральные контрацептивы. Тегретол может существенно снижать терапевтический результат пероральных контрацептивных препаратов вследствие индукции микросомальных ферментов, поэтому женщинам детородного возраста в период лечения Тегретолом надлежит использовать альтернативные методы предохранения от беременности.
Хотя взаимосвязь между величиной дозировки лекарства и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и его клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна, несмотря на то регулярное определение уровня карбамазепина может оказаться полезным в следующих ситуациях: при резком повышении частоты приступов; для того, чтобы проверить, принимает ли больной препарат должным образом; во время беременности; при лечении детей или подростков; при подозрении на нарушения всасывания лекарства; при подозрении на развитие токсических реакций в случае, если больной принимает несколько лекарственных средств.
Внезапное прекращение приема Тегретола может спровоцировать эпилептические приступы. Если приходится резко прерывать лечение Тегретолом больного эпилепсией, в этом случае нужно осуществлять переход на другое противоэпилептическое средство под прикрытием показанного в таких случаях лекарства (в частности, диазепама, вводимого в/в или ректально, или фенитоина, вводимого в/в).
Вероятно развитие перекрестных реакций повышенной чувствительности к карбамазепину и окскарбазепину.
Перекрестные реакции повышенной чувствительности также могут возникнуть между карбамазепином и фенитоином.
Тегретол, так же как и другие психотропные средства, может снижать переносимость алкоголя. В связи с этим пациенту предлогается отказаться от употребления алкоголя.
Описано несколько случаев эпилептических приступов и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали Тегретол одновременно с иными противосудорожными лекарствами. Кроме того, в связи с приемом Тегретола матерями сообщалось также о нескольких случаях рвоты, диареи и/или пониженного питания у новорожденных. Вероятно, эти реакции представляют собой проявления у новорожденных синдрома отмены.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Возможность пациента, принимающего Тегретол, к быстрой реакции, особенно в начале терапии или в период подбора дозировки, может быть нарушена вследствие появления головокружений и сонливости. Поэтому при вождении автомобиля или управлении механизмами пациенту надлежит проявлять осторожность.
Симптомы
Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.
Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия; иногда - гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; остановка сердца, синкопе.
ЖКТ: рвота, задержка пассажа пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.
Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипонатриемия разведения, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.
Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия, повышение мышечной фракции креатининфосфокиназы.
Лечение. Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.
Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, использование активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Используется симптоматическая поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция электролитных расстройств. Специфического антидота нет.
Особые рекомендации
При развитии артериальной гипотензии показано в/в введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение подбирают индивидуально; при развитии судорог - введение противосудорожных средств, при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) - ограничение введения жидкости, что может способствовать предотвращению развития отека мозга.
Предлогается проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа.
Нужно предвидеть возможность повторного усиления симптомов передозировки на второй и третий день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием лекарства.
Изофермент CYP3A4 считается основным ферментом, обеспечивающим образование карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное использование с Тегретолом ингибиторов CYP3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме, что, в свою очередь, может вызвать побочные эффекты. Совместное использование индукторов CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма Тегретола и, таким образом, к возможному снижению концентрации карбамазепина в плазме, а следовательно, к возможному уменьшению выраженности терапевтического эффекта. Отмена одновременно принимаемых индукторов CYP3A4 может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и, как следствие, приводить к повышению уровней карбамазепина в плазме крови.
Уровень карбамазепина в плазме могут повышать верапамил, дилтиазем, декстропропоксифен, вилоксазин, флуоксетин, флувоксамин; вероятно - циметидин, ацетазоламид, даназол, дезипрамин, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах); нефазодон, макролидные антибиотики (в частности, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин); азолы (в частности, итраконазол, кетоконазол, флуконазол), терфенадин, лоратадин, грейпфрутовый сок, ингибиторы вирусной протеазы (при терапии ВИЧ-инфекции, в частности, ритонавир). Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может привести к возникновению побочных эффектов (в частности, к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях надлежит корригировать дозу Тегретола и/или регулярно исследовать уровни карбамазепина в плазме крови.
Уровень карбамазепина в плазме могут снижать фенобарбитал, фенитоин, примидон, прогабид или теофиллин, метсуксимид, фенсуксимид, рифампицин, цисплатин или доксорубицин и, хотя данные частично противоречивы, вероятно также клоназепам, вальпроевая кислота или вальпромид, окскарбазепин, растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). С другой стороны, имеются сообщения о том, что вальпроевая кислота, вальпромид и примидон повышают плазменную концентрацию фармакологически активного метаболита - карбамазепина-10,11-эпоксида. Следовательно, может потребоваться коррекция дозировки Тегретола.
При одновременном назначении с фелбаматом вероятно уменьшение концентрации карбамазепина в сыворотке, связанное с повышением концентрации карбамазепина-эпоксида, при этом вероятно снижение концентрации в сыворотке фелбамата.
Сообщалось, что изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; в этом случае требуется мониторирование концентрации карбамазепина в плазме.
Карбамазепин может понизить концентрацию в плазме или уменьшить или даже полностью нивелировать эффекты некоторых препаратов. Может потребоваться коррекция доз следующих препаратов: клобазам, клоназепам, этосуксимид, примидон, вальпроевая кислота, алпразолам; кортикостероиды (в частности, преднизолон, дексаметазон); циклоспорин, дигоксин, доксициклин, фелодипин, галоперидол, имипрамин, метадон, пероральные контрацептивные средства (нужен подбор альтернативных методов контрацепции), теофиллин, пероральные антикоагулянты (варфарин, фенпрокумон, дикумарол), фелбамат, ламотриджин, зонисамид, тиагабин, топирамат, трициклические антидепрессанты (в частности, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин), клозапин, окскарбазепин, ингибиторы протеазы, применяемые при терапии ВИЧ-инфекции (индинавир, ритонавир, саквинавир), блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов, в частности, фелодипин), итраконазол, левотироксин, мидазолам, оланзапин, препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон, празиквантел, рисперидон, трамадол, ципразидон.
Имеются сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина уровень фенитоина в плазме крови может как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоина - повышаться (в нечастых случаях).
При совместном применении карбамазепина и парацетамола (ацетаминофена) вероятно снижение биодоступности последнего.
Известны сообщения об усилении гепатотоксичности, вызванной изониазидом, в тех случаях, когда он применялся одновременно с карбамазепином.
Комбинированное использование карбамазепина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае последней комбинации - даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови).
Одновременное использование Тегретола с некоторыми диуретическими средствами (гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.
Карбамазепин может противодействовать эффектам недеполяризующих мышечных релаксантов (в частности, панкурония). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость в повышении дозировки указанных миорелаксантов; надлежит осуществлять внимательное наблюдение за пациентами, т.к. вероятно более быстрое, чем ожидалось, прекращение действия миорелаксантов.
Таблетки и таблетки ретард надлежит хранить при температуре не выше 25°C; предохранять от воздействия влаги.
Сироп надлежит хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°C; срок годности - 5 лет.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте. Не надлежит использовать после срока, отмеченного на упаковке.