Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой кирпично-оранжевого цвета, овальные, немного двояковыпуклые, с риской на каждой стороне; с маркировкой "HC" - на одной стороне, "CG" - на другой.
1 таб. карбамазепин 200 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кармеллоза натрия, полиакрилата дисперсия 30% (Эудрагит Е 30 D), этилцеллюлозы водная дисперсия, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза, тальк, титана диоксид, масло касторовое (макрогол глицерилинцинолеат), железа оксид красный, железа оксид желтый.
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой коричнево-оранжевого цвета, овальные, немного двояковыпуклые, с риской на каждой стороне; с маркировкой "ENE/ENE" - на одной стороне, "CG/CG" - на другой.
1 таб. карбамазепин 400 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кармеллоза натрия, полиакрилата дисперсия 30% (Эудрагит E 30 D), этилцеллюлозы водная дисперсия, тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза, тальк, титана диоксид, масло касторовое (макрогол глицерилинцинолеат), железа оксид красный, железа оксид желтый.
Клинико-фармакологическая группа: Противосудорожный препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоэпилептический препарат.
Карбамазепин, активное вещество лекарства Тегретол ЦР, считается производным дибензоазепина. Наряду с противоэпилептическим, препарат обладает также нейротропным и психотропным действием.
Механизм действия карбамазепина к настоящему времени объяснен лишь частично. Карбамазепин нормализирует мембраны перевозбужденных нейронов, подавляет серийные разряды нейронов и понижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Вероятно, основным механизмом действия карбамазепина считается предотвращение повторного появления в деполяризованных нейронах натрий-зависимых потенциалов действия за счет блокады "воздействие" - зависимых и потенциалзависимых натриевых каналов.
При применении в роли монотерапии у пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков), было отмечено психотропное воздействие лекарства включавшее положительное воздействие на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. В отношении влияния лекарства на когнитивные и психомоторные функции нет однозначных данных: в одних исследованиях был показан двоякий или негативный результат, который зависел от дозировки лекарства, в других исследованиях было выявлено положительное воздействие лекарства в отношении внимания и памяти.
Как нейротропное средство препарат полезен при ряде неврологических заболеваний. Так, в частности, при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва он предупреждает появление пароксизмальных болевых приступов.
При синдроме алкогольной абстиненции препарат увеличивет порог судорожной готовности, который при данном состоянии зачастую снижен, и понижает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки.
У заболевших несахарным диабетом препарат понижает диурез и чувство жажды.
Как психотропное средство препарат полезен при аффективных расстройствах, а именно, при лечении острых маниакальных состояний, при поддерживающем лечении биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как в роли монотерапии, так и в сочетании с нейролептическими средствами, антидспрессантами или лекарствами лития), при приступах шизоаффективного психоза, при маниакальных приступах, где он используется в комбинации с нейролептиками, а также при маниакально-депрессивном психозе с быстрыми циклами. Возможность лекарства подавлять маниакальные проявления может быть обусловлена угнетением обмена допамина и норадрсналина.
Всасывание
После приема внутрь карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и относительно медленно.
После приема внутрь (однократного или повторного) таблеток пролонгированного действия Cmax достигается в пределах 24 ч, ее величина приблизительно на 25% меньше, чем в случае приема обычной таблетки. При приеме таблеток пролонгированного действия колебания концентрации карбамазепина в плазме достоверно меньше, при этом достоверного снижения минимального значения равновесной концентрации не отмечается. При приеме лекарства в виде таблеток пролонгированного действия 2 раза/сут колебания концентрации активного вещества в плазме весьма незначительные. Биодоступность активного вещества из таблеток пролонгированного действия где-то на 15% ниже, чем у других лекарственных форм лекарства для приема внутрь.
Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина.
Css карбамазепина в плазме достигается в течение 1-2 недель. Время ее достижения индивидуально и зависит от степени аутоиндукции ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукции иными, одновременно применяемыми лекарственными средствами, а также от состояния пациента до назначения терапии, дозировки лекарства и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства заболевших эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17-50 мкмоль/л).
Распределение
Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70-80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле активного вещества, не связанного с белками плазмы (20-30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25-60% от уровня его в плазме крови.
Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Учитывая полную абсорбцию карбамазепина, кажущийся Vd составляет 0.8-1.9 л/кг.
Метаболизм
Карбамазепин метаболизируется в печени. Основным путем биотрансформации считается эпоксидирование, в результате чего образуются основные метаболиты: 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин - 10,11-эпоксид, считается цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также незначительное количество другого метаболита - 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридана.
Другой важный путь метаболизма карбамазепина - образование различных моногидроксилированных производных , а также N-глюкуронидов.
Выведение
T1/2 неизмененного карбамазепина после однократного приема лекарства внутрь составляет в среднем около 36 ч, а после повторных приемов лекарства - в среднем 16-24 ч в зависимости от длительности лечения (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени). Показано, что у пациентов, принимающих одновременно другие препараты, индуцирующие ферменты печени (в частности, фенитоин, фенобарбитал), T1/2 карбамазепина составляет в среднем 9-10 ч.
При приеме внутрь T1/2 карбамазепин-10,11-эпоксида составляет где-то 6 ч.
После однократного приема внутрь карбамазепина в дозе 400 мг 72% принятой дозировки выводится с мочой и 28% - с калом. Около 2% принятой дозировки выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1% - в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита. После однократного приема внутрь 30% карбамазепина выводится с мочой в виде конечных продуктов эпоксидирования.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей, вследствие более быстрой элиминации карбамазепина, может потребоваться использование более высоких доз лекарства из расчета на кг массы тела, по сравнению со взрослыми.
Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов приклонного возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).
Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до настоящего времени не есть.
Препарат возможно принимать во время, после еды или в промежутках между приемами пищи вместе с малым количеством жидкости.
Препарат возможно использовать как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
Таблетки пролонгированного действия (целую таблетку или половину, если так назначено врачом) надлежит проглатывать целиком, не разжевывая, запивая малым количеством жидкости. Т.к. активное вещество высвобождается из таблеток пролонгированного действия медленно и постепенно, их прописывают 2 раза/сут.
Учитывая, что Тегретол ЦР прописывают 2 раза/сут, оптимальную схему терапии определяет врач на основании приведенных рекомендаций.
При переводе больного с приема обычных таблеток на прием таблеток пролонгированного действия клинический опыт показывает, что у некоторых заболевших при применении таблеток пролонгированного действия может возникнуть необходимость в повышении дозировки лекарства.
Учитывая лекарственное взаимодействие и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пациентам приклонного возраста дозировки Тегретола надлежит подбирать с осторожностью.
При эпилепсии в тех случаях, когда это вероятно, Тегретол ЦР надлежит назначать в виде монотерапии.
Лечение начинают с применения небольшой суточной дозировки, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта.
Для подбора оптимальной дозировки лекарства предлогается определение уровня активного вещества в плазме крови.
При добавлении Тегретола ЦР к другим принимаемым противоэпилептическим препаратам дозу Тегретола ЦР повышают постепенно. При необходимости проводят соответствующую коррекцию доз принимаемых препаратов.
Для взрослых начальная дозировка Тегретола ЦР составляет по 100-200 мг 1 или 2 раза/сут. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального лечебного эффекта; зачастую он достигается при дозе 400 мг/сут 2-3 раза/сут. Некоторым больным может потребоваться дозировка Тегретола ЦР, составляющая 1.6 г/сут или 2 г/сут.
У детей в возрасте старше 4 лет лечение может быть начато с применения лекарства в дозе 100 мг/сут; дозу повышают постепенно - каждую неделю на 100 мг. У детей младше 3 лет карбамазепин предпочтительно использовать в форме сиропа в связи с трудностями применения твердых лекарственных форм у этой возрастной группы.
Поддерживающие дозировки для детей составляют 10-20 мг/кг/сут (в несколько приемов):
Возраст ребенка Суточная дозировка
4-5 лет 200-400 мг
6-10 лет 400-600 мг
11-15 лет 600-1000 мг
При невралгии тройничного нерва начальная дозировка Тегретола ЦР составляет 200-400 мг/сут. Ее медленно повышают до исчезновения болевых ощущений (зачастую до дозировки по 200 мг 3-4 раза/сут), а затем постепенно снижают до минимальной поддерживающей. Рекомендуемая начальная дозировка для пациентов приклонного возраста составляет по 100 мг 2 раза/сут.
При синдроме алкогольной абстиненции средняя дозировка составляет по 200 мг 3 раза/сут. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозировка может быть повышена (в частности, до дозировки по 400 мг 3 раза/сут). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинают комбинацией Тегретола ЦР с седативно-снотворными лекарствами (в частности, с клометиазолом, хлордиазепоксидом). После разрешения острой фазы лечение Тегретолом ЦР может быть продолжено в виде монотерапии.
При полиурии и полидипсии нейрогормональной природы при несахарном диабете центрального генеза средняя дозировка для взрослых составляет по 200 мг 2-3 раза/сут. У детей дозировка лекарства должна быть уменьшена в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.
При болевом синдроме при диабетической невропатии средняя дозировка Тегретола ЦР составляет по 200 мг 2-4 раза/сут. При острых маниакальных состояниях и поддерживающем лечении аффективных (биполярных) расстройств суточные дозировки составляют 400-1600 мг. Средняя суточная дозировка - 400-600 мг (в 2-3 приема).
При остром маниакальном состоянии дозу Тегретола ЦР надлежит повышать довольно быстро. При поддерживающей терапии биполярных расстройств в целях обеспечения оптимальной переносимости каждое следующее повышение дозировки должно быть малым, суточная дозировка увеличивается постепенно.
Побочное воздействие
При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: "очень часто" - ≥10%; "часто" - от ≥1% до <10%; "иногда" - от ≥0.1% до <1%; "редко" - от ≥0.01% до <0.1%; "очень редко" - <0.01%.
Определенные типы побочных эффектов, в частности со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), ЖКТ (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции, встречаются более или менее часто, особенно в начале лечения Тегретолом ЦР, при применении слишком большой первоначальной дозировки лекарства или при лечении заболевших приклонного возраста.
Дозозависимые побочные эффекты зачастую проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозировки лекарства. Развитие побочных эффектов со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки лекарства или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях предлогается мониторировать уровень активного вещества в плазме крови.
Со стороны психической сферы: редко - галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, возбуждение, дезориентация; очень редко - активация психоза.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость; часто - головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (в частности, затуманивание зрения); иногда - аномальные непроизвольные движения (в частности, тремор, "порхающий" тремор /asterixis/, дистония, тики), нистагм; редко - орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (в частности, дизартрия), хореоатетоидные расстройства, периферический неврит, парестезии, мышечная слабость и симптомы пареза.
Роль карбамазепина как лекарства, вызывающего или способствующего развитию злокачественного нейролептического синдрома, особенно когда карбамазепин назначается совместно с нейролептиками, остается невыясненной.
Дерматологические реакции: очень редко - фоточувствительность, многоформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, усиление потоотделения, выпадение волос. Сообщалось о нечастых случаях гирсутизма, но причинная взаимосвязь этого осложнения с приемом Тегретола ЦР остается неясной.
Аллергические реакции: очень часто - аллергические кожные реакции, крапивница, которая может быть существенно выраженной; иногда - эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко - волчаночноподобный синдром, зуд; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения; часто - тромбоцитопения, эозинофилия; редко - лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, острая перемежающаяся порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.
Во время приема лекарства может развиться агранулоцитоз и апластическая анемия. Но в связи с тем, что эти состояния появляются очень редко, трудно дать количественную оценку риска их появления. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечения, составляет 4.7 случаев на 1 млн. населения в год, а апластической анемии - 2.0 случая на 1 млн. населения в год.
Со стороны печени: очень часто - повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции этого фермента в печени), что зачастую не имеет клинического значения; часто - повышение уровня ЩФ; иногда - повышение уровня трансаминаз; редко - гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, желтуха; очень редко - гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота; часто - сухость во рту; иногда - диарея или запор, боли в животе; очень редко - глоссит, стоматит, панкреатит.
Реакции повышенной чувствительности: редко - мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться другие органы (в частности, легкие, почки, поджелудочная железа, сердце, толстая кишка); очень редко - асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек.
При возникновении указанных выше реакций гиперчувствительности использование лекарства надлежит прекратить.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - нарушения внутрисердечной проводимости, артериальная гипертензия или гипотензия; очень редко - брадикардия, аритмии, AV-блокада с обмороками, коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ИБС, тромбофлебит, тромбоэмболия.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто - отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в нечастых случаях приводит к гипонатриемии разведения, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями; очень редко - повышение уровня пролактина, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями, как галакторея, гинекомастия; изменения показателей функции щитовидной железы - снижение уровня L-тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня тиреостимулирующего гормона, что зачастую не сопровождается клиническими проявлениями; нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-OH-колекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции; в отдельных случаях - повышение концентрации холестерина (Хc), включая Хс-ЛПВП, и триглицеридов.
Со стороны мочеполовой системы: очень редко - интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (в частности, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, расстройства половой функции/импотенция.
Со стороны органов чувств: очень редко - нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, конъюнктивит; расстройства слуха, в т.ч. шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.
Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгии, мышечные боли или судороги.
Со стороны дыхательной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.
Лечение Тегретолом ЦР эпилепсии при беременности надлежит осуществлять с особой осторожностью.
У женщин детородного возраста Тегретол ЦР надлежит, по возможности, использовать в роли монотерапии, поскольку частота врожденных аномалий плодов, рожденных женщинами, которым проводилось лечение комбинацией противоэпилептических средств, выше, чем у тех, кто получал каждое из этих средств в виде монотерапии.
Надлежит назначать минимальную эффективную дозу Тегретола ЦР. Предлогается регулярный контроль уровня карбамазепина в плазме крови.
При наступлении беременности у женщины, получающей Тегретол ЦР, или в том случае, если встает вопрос о назначении Тегретола ЦР при беременности, нужно тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные ее осложнения, особенно в I триместре беременности.
Известно, что дети, рождающиеся у матерей, заболевших эпилепсией, чаще других предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Сообщалось о том, что карбамазепин, как и все основные противоэпилептические средства, способен повышать риск появления этих нарушений, хотя окончательного подтверждения этого, которое было бы получено в результате контролируемых исследований с применением Тегретола ЦР в роли монотерапии, до настоящего времени не есть. Имеются сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida) и другие врожденные аномалии (в т.ч. черепно-лицевых и сердечно-сосудистой системы), которые наблюдались у пациентов, принимавших Тегретол ЦР. Пациенткам надлежит предоставлять информацию о возможности повышения риска пороков развития и о возможности пройти антенатальную диагностику.
Известно, что при беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Сообщалось о том, что противоэпилептические средства усиливают этот дефицит. Это может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, рождающихся у женщин, принимающих противоэпилептические средства. Поэтому до и во время беременности предлогается дополнительный прием фолиевой кислоты.
С целью предупреждения повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным предлогается назначать витамин K1.
Карбамазепин выделяется с грудным молоком, концентрации в нем составляют 25-60% от уровня в плазме крови. Поэтому надлежит сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии Тегретолом ЦР. Матери, принимающие Тегретол ЦР, могут продолжать грудное вскармливание, но при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных эффектов (в частности, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций).
Описано несколько случаев эпилептических приступов и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали препарат одновременно с иными противосудорожными средствами. Кроме того, сообщалось также о нескольких случаях рвоты, диареи и/или пониженного питания у новорожденных, матери которых получали Тегретол ЦР. Вероятно, эти реакции представляют собой проявления у новорожденных синдрома отмены.
Использование при нарушениях функции печени
Перед назначением Тегретола и в процессе лечения нужно обследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов приклонного возраста. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени Тегретол надлежит срочно отменить.
Использование при нарушениях функции почек
Пациентам, у которых в анамнезе имеются сведения о заболеваниях почек, препарат надлежит назначать только после тщательного анализа соотношения ожидаемого эффекта лечения и возможного риска терапии и при обеспечении внимательного и регулярного контроля.
Препарат зачастую неэффективен при малых припадках (petit mal, абсанс) и миоклонических приступах.
Во время применения Тегретола ЦР с различной частотой отмечается преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов или лейкоцитов. Но в большинстве случаев эти побочные эффекты преходящи и зачастую не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Несмотря на то перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения надлежит проводить клинические анализы крови, включая подсчет числа тромбоцитов и, вероятно, ретикулоцитов, а также определять уровень железа в сыворотке крови.
Препарат должен применяться только при условии обеспечения регулярного медицинского наблюдения.
В тех случаях, когда во время лечения отмечен низкий уровень числа лейкоцитов или тромбоцитов (или тенденция к их снижению), надлежит внимательно наблюдать за состоянием пациента и показателями развернутого клинического анализа крови. Если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга, Тегретол ЦР надлежит отменить.
Тегретол надлежит срочно отменить в том случае, если отмечаются признаки и симптомы, предположительно свидетельствующие о развитии тяжелых дерматологических реакций, в частности синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла.
Надлежит соблюдать осторожность при применении Тегретола ЦР у заболевших со смешанными формами эпилептических приступов, включая абсансы (типичные и атипичные). Во всех этих случаях Тегретол ЦР может вызвать усиление приступов. Если это произойдет, Тегретол ЦР надлежит отменить.
Перед назначением Тегретола ЦР и в процессе лечения нужно обследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов приклонного возраста. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени Тегретол ЦР надлежит срочно отменить.
Пациентам, у которых в анамнезе имеются сведения о заболеваниях сердца, печени, почек, побочных гематологических реакциях на другие лекарственные средства или об отмене раньше проводившегося лечения Тегретолом ЦР, препарат надлежит назначать только после тщательного анализа соотношения ожидаемого эффекта лечения и возможного риска терапии и при обеспечении внимательного и регулярного контроля.
Нужно довести до сведения пациентов информацию о ранних признаках токсичности, свойственных вероятным гематологическим нарушениям, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента информируют о необходимости срочно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боли в горле, сыпь, язвы в полости рта, беспричинное возникновение гематом, геморрагий в виде петехий или пурпуры.
Перед началом лечения Тегретолом ЦР и периодически в процессе терапии предлогается обследование общего анализа мочи и уровня мочевины в крови.
Слабо выраженные кожные реакции, в частности, изолированная макулярная или макуло-папулезная экзантема, в большинстве случаев являются транзиторными и нетяжелыми, зачастую проходят в течение нескольких дней или недель даже при продолжении лечения или после снижения дозировки лекарства. Несмотря на то больной в это время должен находиться под пристальным наблюдением врача.
Тегретол ЦР обладает слабой антихолинергической активностью. Поэтому в случае применения лекарства у пациентов с повышенным внутриглазным давлением нужен постоянный контроль этого показателя.
К настоящему времени зарегистрированы отдельные сообщения о нарушениях мужской фертильности и/или нарушениях сперматогенеза. Но причинная взаимосвязь этих нарушений с приемом Тегретола ЦР пока не установлена.
Препарат может понизить эффективность лекарственных средств, содержащих эстрогены и/или прогестерон, поэтому женщинам детородного возраста в период лечения препаратом надлежит использовать альтернативные методы предохранения от беременности.
Хотя взаимосвязь между величиной дозировки лекарства и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и его клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна, несмотря на то регулярное определение уровня карбамазепина может оказаться полезным в следующих ситуациях: при резком повышении частоты приступов; для того, чтобы проверить, принимает ли больной препарат должным образом; во время беременности; при лечении детей или подростков; при подозрении на нарушения всасывания лекарства; при подозрении на развитие токсических реакций в случае, если больной принимает несколько лекарственных средств.
Внезапное прекращение приема Тегретола ЦР может спровоцировать эпилептические приступы. Если приходится резко прерывать лечение Тегретолом ЦР больного эпилепсией, в этом случае нужно осуществлять переход на другое противоэпилептическое средство под прикрытием показанного в таких случаях лекарства (в частности, диазепама, вводимого в/в или ректально, или фенитоина, вводимого в/в).
Вероятно развитие перекрестных реакций повышенной чувствительности к карбамазепину и окскарбазепину где-то у 25-30% пациентов.
Перекрестные реакции повышенной чувствительности также могут возникнуть между карбамазепином и фенитоином.
Перед назначением лекарства ингибиторы МАО должны быть отменены, как минимум, за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Возможность пациента, принимающего Тегретол ЦР, к быстрой реакции, особенно в начале терапии или в период подбора дозировки, может быть нарушена вследствие появления головокружений и сонливости. Поэтому при вождении автомобиля или управлении механизмами пациенту надлежит проявлять осторожность.
Передозировка выражается зачастую симптомами со стороны ЦНС, сердечно сосудистой и дыхательной систем.
Симптомы
Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.
Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия; иногда - артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; остановка сердца, обмороки, вызванные остановкой сердца.
ЖКТ: рвота, задержка пассажа пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.
Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипонатриемия разведения, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.
Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия, повышение мышечной фракции креатининфосфокиназы.
Лечение
Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.
Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, использование активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Используется симптоматическая поддерживающая терапия в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция электролитных расстройств.
Особые рекомендации
При развитии артериальной гипотензии показано в/в введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение подбирают индивидуально; при развитии судорог - введение бензодиазепинов, в частности, диазепама или других противосудорожных средств, таких как фенобарбитал (с осторожностью из-за усиления угнетения дыхания), или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) - ограничение введения жидкости и осторожное в/в введение 0.9% раствора хлорида натрия, что может способствовать предотвращению развития поражения головного мозга. Предлогается проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа. Вероятно повторное усиление симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием карбамазепина.
Изофермент CYP3A4 считается основным ферментом, обеспечивающим образование карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное использование с Тегретолом ЦР ингибиторов CYP3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме, что, в свою очередь, может вызвать побочные эффекты. Совместное использование индукторов CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма Тегретола ЦР и, таким образом, к возможному снижению концентрации карбамазепина в плазме, а следовательно, к возможному уменьшению выраженности терапевтического эффекта. Отмена одновременно принимаемых индукторов CYP3A4 может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и, как следствие, приводить к повышению уровней карбамазепина в плазме крови.
Уровень карбамазепина в плазме могут повышать верапамил, дилтиазем, декстропропоксифен, вилоксазин, флуоксетин, флувоксамин; вероятно - циметидин, ацетазоламид, даназол, дезипрамин, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах); нефазодон, макролидные антибиотики (в частности, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин); азолы (в частности, итраконазол, кетоконазол, флуконазол), терфенадин, лоратадин, ингибиторы вирусной протеазы (при терапии ВИЧ-инфекции, в частности, ритонавир). Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может привести к возникновению побочных эффектов (в частности, к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях надлежит корригировать дозу Тегретола ЦР и/или регулярно исследовать уровни карбамазепина в плазме крови.
Уровень карбамазепина в плазме могут снижать фенобарбитал, фенитоин, примидон, прогабид или теофиллин, метсуксимид, фенсуксимид, рифампицин, цисплатин или доксорубицин и, хотя данные частично противоречивы, вероятно также клоназепам, вальпроевая кислота или вальпромид, окскарбазепин, растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). С другой стороны, имеются сообщения о том, что вальпроевая кислота, вальпромид и примидон повышают плазменную концентрацию фармакологически активного метаболита - карбамазепина-10,11-эпоксида. Следовательно, может потребоваться коррекция дозировки Тегретола ЦР.
При одновременном назначении с фелбаматом вероятно уменьшение концентрации карбамазепина в сыворотке, связанное с повышением концентрации карбамазепина-эпоксида, при этом вероятно снижение концентрации в сыворотке фелбамата.
Сообщалось, что изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; в этом случае требуется мониторирование концентрации карбамазепина в плазме.
Карбамазепин может понизить концентрацию в плазме или уменьшить или даже полностью нивелировать эффекты некоторых препаратов. Может потребоваться коррекция доз следующих препаратов: клобазам, клоназепам, этосуксимид, примидон, вальпроевая кислота, алпразолам; кортикостероиды (в частности, преднизолон, дексаметазон); циклоспорин, дигоксин, доксициклин, фелодипин, галоперидол, имипрамин, метадон, пероральные контрацептивные средства (нужен подбор альтернативных методов контрацепции), теофиллин, пероральные антикоагулянты (варфарин, фенпрокумон, дикумарол), фелбамат, ламотриджин, зонисамид, тиагабин, топирамат, трициклические антидепрессанты (в частности, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин), клозапин, окскарбазепин, ингибиторы протеазы, применяемые при терапии ВИЧ-инфекции (индинавир, ритонавир, саквинавир), блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов, в частности, фелодипин), итраконазол, левотироксин, мидазолам, оланзапин, препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон, празиквантел, рисперидон, трамадол, ципразидон.
Имеются сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина уровень фенитоина в плазме крови может как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоина - повышаться (в нечастых случаях).
При совместном применении карбамазепина и парацетамола (ацетаминофена) вероятно снижение биодоступности последнего.
Известны сообщения об усилении гепатотоксичности, вызванной изониазидом, в тех случаях, когда он применялся одновременно с карбамазепином.
Комбинированное использование карбамазепина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае последней комбинации - даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови).
Одновременное использование Тегретола ЦР с некоторыми диуретическими средствами (гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями.
Карбамазепин может проявлять антагонизм действию недеполяризующих мышечных релаксантов (в частности, панкурония). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость в повышении дозировки указанных миорелаксантов; надлежит осуществлять внимательное наблюдение за пациентами, так как вероятно более быстрое, чем ожидалось, прекращение действия миорелаксантов.
Сообщалось о возникновении у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда одновременно применялись пероральные контрацептивы. Препарат может снижать терапевтический результат пероральных контрацептивных препаратов вследствие индукции микросомальных ферментов.
Карбамазепин, так же как и другие психотропные средства, может снижать переносимость алкоголя. В связи с этим пациенту предлогается отказаться от употребления алкоголя.
Совместный прием с грейпфрутовым соком может увеличить уровень карбамазепина в плазме.
Препарат надлежит хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.