Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, с гравировкой "GX LL7" на одной стороне.
1 таб. фосампренавир кальция 853.2 мг, соответствует фосампренавиру 700 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон К30, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.
Состав оболочки: опадрай розовый (гипромеллоза /Е464/, титана диоксид /Е171/, триацетин, железа оксид красный /Е172/).
Суспензия для приема внутрь от белого до серовато-белого цвета, с характерным запахом винограда и мяты.
1 мл фосампренавир кальция 61 мг, соответствует фосампренавиру 50 мг.
Вспомогательные вещества: пропиленгликоль, гипромеллоза 4000 cps, сукралоза, метилпарагидроксибензоат (Е218), пропилпарагидроксибензоат (Е216), полисорбат 80, кальция хлорида дигидрат, ароматизатор виноградный искусственный №998, ароматизатор мятный натуральный №104, вода очищенная.
Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат, ингибитор протеазы. Фосампренавир считается неактивным предшественником ампренавира. В организме гидролизируется с образованием неорганического фосфата и фармакологически активного ампренавира. Ампренавир относится к непептидным конкурентным ингибиторам протеазы ВИЧ, предотвращающим расщепление полипептидных прекурсоров, необходимых для репликации вируса.
Фосампренавир практически не обладает или не обладает противовирусной активностью, как показано in vitro . Активный метаболит ампренавир считается высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитора протеазы саквинавира. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром ампренавир оказывает аддитивное воздействие.
При одновременном назначении ритонавира с Телзиром AUC ампренавира увеличивается приблизительно в 2 раза, а Css - в 4-6 раз, по сравнению с этими же величинами после применения Телзира в роли монотерапии.
Назначение Телзира в комбинации с ритонавиром в рекомендованных терапевтических дозах увеличивет концентрацию ампренавира в плазме по сравнению со средними величинами IC50 у пациентов, включая лиц никогда не получавших ингибиторы протеазы (среднее протеин-связывающее значение IC50 = 0.146 мкг/мл) и пациентов, многократно получавших ингибиторы протеазы (среднее протеин-связывающее значение IC50= 0.90 мкг/мл).
Основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не замечено в естественных условиях. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V и I84V), редко отмечаются при лечении ампренавиром.
Профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. В соответствии с данными in vitro, развитие резистентности к ампренавиру связано с мутацией в локусе I50V. Три альтернативных механизма развития резистентности показаны in vitro и в клинической практике. Развитие резистентности к ампренавиру может включать либо мутации I50V или I54L/M или V32I+I47V или, реже, I84V. Каждая из четырех генетических моделей развития резистентности может сопровождаться дополнительными вторичными мутациями, в частности M46I/L, приводит к образованию вирусных частиц со сниженной чувствительностью к ампренавиру, некоторой перекрестной резистентностью к ритонавиру, но чувствительность индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру сохраняется. Из 55 штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% чувствительны к ампренавиру.
Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти препараты действуют на разнообразные ферменты ВИЧ. Телзир не надлежит рекомендовать в роли монотерапии по причине быстрого появления резистентных вирусов.
Телзир после приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и органического фосфата и всасывается через эпителий кишечника. Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приема Телзира и ритонавира были оценены у здоровых взрослых субъектов и ВИЧ-инфицированных пациентов, при этом между этими двумя группами не было выявлено существенного различия. Ритонавир ингибирует . метаболизм ампренавира посредством ингибироваиия CYP 3 A 4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови. Всасывание: при повторном многократном пероральном приеме Телзира в дозе 1400 мг дважды в сутки ампреыавир быстро всасывается. Cssmax составляет 4.82 (4.06-5.72) мкг/мл, Тmах - 1.3 (0.8-4.0) ч после приема. Среднее геометрическое значение минимальной концентрации составляет 0.35 (0.27-0.46) мкг/мл для равновесного состояния, AUC 16.6 (13.8-19.6) ч х мкг/мл в интервале между приемами лекарства. Значение AUC одинаково при приеме до еды любой из лекарственных форм Телзира, при этом величина Сmах ампренавира в плазме на 14% выше после приема Телзира в форме суспензии для приема внутрь, чем после приеме Телзира в форме таблеток.
Прием таблеток Телзир вместе с пищей, богатой жирами, не изменяет фармакокинетику ампренавира в плазме по сравнению с приемом лекарства до еды.
Прием суспенизии вмести с пищей, богатой жирами, понижает AUC на 28% и Сmах на 46%, по сравнению с приемом лекарства до еды. Взрослым надлежит принимать суспензию Телзира до еды. Пациенты детского и подросткового возраста должны принимать суспензию Телзира во время еды, что предусмотрено режимом дозирования для данной популяции.
Абсолютная биодоступность Телзира у человека не установлена.
Распределение
Кажущийся Vd ампренавира после приема Телзира составляет приблизительно 430 литров (6 л/кг, исходя из массы тела 70 кг). Большой Vd объясняется свободным проникновением ампренавира в ткани из системного кровотока.
Ампренавир связывается с белкам плазмы приблизительно на 90%. Он связывается с α1-кислым гликопротеином и альбумином, но обладает более высокой афинностью к α1-кислому гликопротеину.
Метаболизм
Фосампренавир в организме превращается в ампренавир, который метаболизируется как правило в печени с участием изофермента CYP3A4.
Выведение
После приема Телзира T1/2 ампренавира составляет 7.7 ч. Выводится в виде метаболитов (около 75%) через кишечник и около 14% - почками. Менее 1% ампренавира выводится почками в неизменном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Данные исследований фармакокинетики ампренавира у детей (старше 2 лет) и подростков не отличаются от таковых у взрослых.
Фармакокинетика Телзира у пациентов старше 65 лет не исследовалась. При назначении пожилым пациентам нужно учитывать возможность нарушения функций печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, а также прием других лекарственных препаратов.
Специальных исследований фармакокинетики Телзира у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Поскольку малое количество ампренавира (менее 1% от терапевтической дозировки) выводится в неизмененном виде почками, то воздействие нарушений функции почек на выведение ампренавира должно быть минимальным.
Основным путем выведения ампренавира считается кишечник. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные относительно использования лекарства у пациентов с нарушениями функции печени.
Проводилось сравнительное фармакокинетическое обследование ВИЧ-1-инфицированных взрослых с нарушениями функции печени легкой или средней степени, получающих Телзир с ритонавиром, и пациентов с правильной функцией печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) обнаружилось небольшое увеличение AUC (22%) и сходные значения концентрации в плазме по сравнению с параметрами пациентов с правильной функцией печени. При назначении Телзира в дозе 450 мг 2 и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз/ концентрация общего ампренавира в плазме где-то на 35% ниже, а концентрация в плазме несвязанного ампренавира приблизительно на 67% выше, чем выявлено у пациентов с правильной функцией печени, получающих Телзир с ритонавиром 700 мг/100 мг 2 Клиренс ампренавира также существенно снижен у пациентов с нарушениями функции печени в сравнении с пациентами с правильной функцией печени. Может потребоваться адекватная коррекция режима дозирования Телзира у пациентов с нарушениями функции печени.
Показания к применению лекарства
Телзир назначает только врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Взрослые в возрасте 18 лет и старше
Таблетки принимают внутрь во время приема пищи или до еды.
Суспензию для приема внутрь взрослым надлежит принимать до еды. Флакон надлежит встряхнуть перед употреблением.
Для увеличения концентрации ампренавира в плазме крови возможно использовать ритонавир низких дозах.
Пациентам, раньше не получавшим антиретровирусную терапию, предлогается назначать Телзир в дозе 1400 мг 2; или Телзир в дозе 1400 мг 1 раз/ в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг или 200 мг 1 раз/; или Телзир в дозе 700 мг 2 в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2
Пациентам, раньше получавшим антиретровирусную терапию ингибиторами протеазы, предлогается назначать Телзир в дозе 700 мг 2 в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 У данной категории пациентов не предлогается режим дозирования с применением Телзира 1 раз/ или в комбинации с ритонавиром в низких дозах.
Оба режима дозирования применимы в составе комбинированной терапии с иными антиретровирусными лекарствами.
Дети и подростки в возрасте от 2 до 17 лет
Для более точного подбора дозировки у детей Телзир предлогается использовать в форме суспензии для приема внутрь. Детям надлежит принимать суспензию во время еды.
Детям с массой тела не менее 47 кг, раньше не получавшим антиретровирусную терапию, Телзир в форме таблеток прописывают в дозе 1400 мг (2 таблетки) 2.
Детям с массой тела не менее 39 кг, раньше не получавшие терапию ингибиторами протеазы, Телзир в форме таблеток прописывают в дозе 700 мг (1 таблетки) 2 в комбинации со ритонавиром в дозе 100 мг 2
У подростков и детей, раньше получавших антиретровирусную терапию, не предлогается использование Телзира без сочетанного назначения ритонавира в низких дозах.
Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции режима дозирования.
Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная дозировка Телзира составляет 1400 мг, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира. Также возможна комбинация Телзира в суточной дозе 1400 мг, разделенной на 2 приема, с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/
Для пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная дозировка Телзира составляет 1400 мг, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира. Либо комбинация Телзира в суточной дозе 700 мг, разделенной на 2 приема, с ритонавиром в суточной дозе 100 мг 1 раз/, но ввиду невозможности точно соблюдать режим дозирования Телзира в данной комбинации, нужно использовать Телзир в форме суспензии для приема внутрь.
Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (10-12 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная дозировка Телзира (в форме суспензии) составляет 700 мг, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира.
Рекомендации по режиму дозирования лекарства у детей в возрасте от 2 до 12 лет и подростков в возрасте от 12 до 17 лет, имеющих нарушения функции печени, не могут быть представлены.
Данных исследований эффективности и безопасности применения Телзира у детей младше 2 лет недостаточно.
Правила использования суспензии для приема внутрь
Для точного дозирования суспензии для приема внутрь надлежит использовать адаптер и дозирующий шприц (прилагаются в упаковке).
Побочное воздействие
Безопасность фосампренавира изучалась в контролируемых исследованиях (n=166) в комбинации с различными иными антиретровирусными лекарствами. Большинство наблюдавшихся нежелательных явлений, связанных с фосампренавиром, были слабыми или умеренными по степени выраженности, наблюдались в начале терапии и не требовали отмены лекарства. Для большинства зарегистрированных нежелательных явлений однозначная связь с приемом лекарства или сочетанной терапией или с самим заболеванием и его прогрессией не установлена.
Сходный профиль безопасности лекарства отмечался в контролируемом исследовании комбинации фосампренавира и ритонавира (n=534).
Нежелательные явления распределены по системам органов, в соответствии с абсолютной частотой появления.
Дерматологические реакции: часто (>1%-<10%) - сыпь.
Аллергические реакции: как правило у пациентов, раньше не получавших антиретровирусных препаратов, - реакции повышенной чувствительности; вероятно - эритематозные или макуло-папулезные кожные высыпания с зудом или без него (сыпь зачастую проходит самопроизвольно без необходимости отмены терапии); < 1% - развитие серьезных или угрожающих жизни реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона. Прием Телзира надлежит прекратить в случае развития генерализованной сыпи, а также при умеренных высыпаниях, ассоциированных с системными симптомами или поражением слизистой.
Прочие: часто (>1%-<10%) - слабость.
У пациентов, получавших ингибиторы протеазы: вероятно перераспределение жира в организме (липодистрофия), при этом выявлялось уменьшение жира в подкожной клетчатке на периферии и в области лица, и увеличение жира в области живота и на внутренних органах, гипертрофия грудных желез, а также скопление жира в дорсо-цервикальной области ("горб буйвола"); нарушения со стороны обмена веществ - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину и гипергликемия, развитие сахарного диабета, обострение существующего сахарного диабета; в отдельных случаях - усиленных спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией; при комбинации с нуклеозидными аналогами - повышение уровня КФК, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко).
Противопоказания к применению лекарства
С осторожностью
Эффективность и безопасность лекарства Телзир у пациентов старше 65 лет не изучались.
Молекула фосампренавира содержит сульфонамидную группу. Возможность перекрестной резистентности между лекарственными лекарствами класса сульфонамидов и Телзиром не изучена. Телзир нужно использовать с осторожностью у пациентов с повышенной чувствительностью к сульфонамидам.
К настоящему времени имеются весьма ограниченные данные по фармакокинетике и безопасности комбинации Телзира с ритонавиром у пациентов с выраженными нарушениями функций печени или почек. Поскольку ампренавир и ритонавир метаболизируются как правило в печени, нужно соблюдать осторожность при назначении комбинации Телзира с ритонавиром пациентам с незначительной или умеренной печеночной недостаточностью и не назначать в случае тяжелой печеночной недостаточности.
Одновременное использование комбинации Телзира с ритонавиром и флутиказона пропионата или других ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, не предлогается, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает возможный риск развития системных эффектов ГКС, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение функции надпочечников.
Совместное использование Телзира и галофантрина не рекомендовано ввиду повышения концентрации галофантрина и сопряженного риска появления серьезных нежелательных явлений, таких как аритмия.
Ингибиторы ГмГ-КоА-редуктазы ловастатин и симвастатин не предлогается использовать совместно с фосампренавиром и ритонавиром из-за вероятности развития миопатии (включая рабдомиолиз). Также с осторожностью надлежит использовать фосампренавир одновременно с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется изоферментом CYP3A4.
Увеличение концентрации в плазме крови бепридила на фоне совместного приема с комбинацией фосампренавир+ритонавир может увеличить риск жизнеугрожающей аритмии.
Совместное назначение фосампренавира и ингибиторов ФДЭ5 (в частности, сильденафила) не предлогается. Как следствие данного взаимодействия могут возникнуть артериальная гипотензия, синкопальные состояния, нарушения зрения и приапизм.
Телзир надлежит отменить в случае развития следующих симптомов:
Суспензия для приема внутрь содержит пропилпарагидроксибензоат, что может являться причиной для появления аллергической реакции. Надлежит учитывать, что данная реакция может быть отсроченной.
Использование Телзира при беременности вероятно только в случаях, когда если ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода.
Использование при нарушениях функции печени
Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная дозировка Телзира составляет 1.4 г, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира. Также возможна комбинация Телзира в суточной дозе 1.4 г, разделенной на 2 приема, с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/
Для пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная дозировка Телзира составляет 1.4 г, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира. Либо комбинация Телзира в суточной дозе 700 мг, разделенной на 2 приема, с ритонавиром в суточной дозе 100 мг 1 раз/, но ввиду невозможности точно соблюдать режим дозирования Телзира в данной комбинации, нужно использовать Телзир в форме суспензии для приема внутрь.
При тяжелой печеночной недостаточности использование Телзира в форме таблеток противопоказано, ввиду невозможности коррекции дозировки.
Использование при нарушениях функции почек
Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции режима дозирования.
Больной должен строго придерживаться всех рекомендаций, касающихся режима дозирования лекарства.
Пациента надлежит проинформировать, что комбинированная терапия Телзиром и ритонавиром, а также какая-либо другая антиретровирусная терапия, не излечивают ВИЧ. На фоне терапии может развиться оппортунистическая инфекция или могут появиться другие осложнения ВИЧ-инфекции.
Не доказано, что известные к настоящему времени антиретровирусные препараты, включая комбинированную терапию Телзиром и ритонавиром, способны предупреждать риск передачи ВИЧ другим лицам через половой контакт или через кровь. Поэтому надлежит соблюдать соответствующие меры предосторожности.
У пациентов, перенесших гепатит В или С, или у пациентов с исходно повышенными уровнями трансаминаз, риск повышения активности трансаминаз увеличивается. У таких пациентов до начала терапии, а затем через регулярные интервалы времени нужно проводить соответствующие лабораторные исследования.
Поскольку почечный клиренс ампренавира не играет существенной роли в выведении лекарства, то маловероятно, что у пациентов с почечной недостаточностью будет наблюдаться повышение их концентрации в плазме. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ способны в значимой мере вывести ампренавир в виду высокой степени связывания с белками плазмы крови.
Совместное использование Телзира и делавирдина не показано ввиду клинически значимого снижения концентраций делавирдина.
Серьезные и/или жизнеугрожающие состояния могут стать следствием взаимодействия ампренавира и амиодарона, лидокаина (при системном введении), трициклических антидспрессантов, хинидина и варфарина. Мониторинг содержания этих препаратов рекомендутся для минимизации риска появления осложнений.
Совместный прием Телзира и рифабутина приводит к увеличению концентрации рифабутина в плазме крови (AUC) на 200%. Таким образом, предлогается снижение дозировки рифабутина как минимум на 50% при назначении в сочетеании с Телзиром, а при использовании Телзира в комбинации с ритонавиром - на 75%. Такие пациенты должны находиться под наблюдением.
Прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, совместно с Телзиром не предлогается. При фармакокинетическом исследовании индинавира было показано, что прием препаратов зверобоя продырявленного может приводить к снижению концентрации ампренавира в плазме.
При назначении Телзира надлежит рассмотреть возможность альтернативных негормональных методов контрацепции ввиду того, что Телзир может влиять на гормональный фон, равно как и на уровень печеночных трансаминаз. При этом надлежит отметить, что в настоящее время нет убедительных данных об эффективности и безопасности заместительной гормональной терапии эстрогеном и/или прогестероном на фоне приема Телзира в комбинации с ритонавиром.
Реакции гиперчувствительности. Прием лекарства при развитии кожной сыпи слабой или умеренной степеней тяжести и при отсутствии тяжелых системных проявлений гиперчувствительности может быть продолжен с одновременным назначением антигистаминных препаратов. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (тяжелая клиническая разновидность буллезной многоформной экссудативной эритемы), иногда приводящие к возникновению жизнеугрожающих состояний, были отмечены менее чем у 1% пациентов в клинических исследованиях.
Пациенты с гемофилией. Участившиеся случаи кровотечений, включая спонтанные внутрикожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы, были зарегистрированы. Некоторые из этих пациентов получали лечение фактором свертывания крови VIII. В более чем половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено (в том случае, если лечение было прервано). Таким образом, пациентов с гемофилией нужно информировать о возможном учащении кровотечений.
Гипергликемия. Случаи дебюта сахарного диабета, гипергликемии или обострения имеющегося сахарного диабета были отмечены у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы. Коррекция режимов дозирования инсулина или пероральных гипогликемических препаратов использовались для купирования этих явлений. В некоторых случаях был зарегистрирован диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не была установлена.
Перераспределение подкожно-жировой клетчатки. Комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ингибиторы протеазы, приводила в некоторых случаях к перераспределению/накоплению подкожно-жировой клетчатки. Причинно-следственная связь между этими явлениями не была установлена.
Гемолитическая анемия. Случаи развития острой гемолитической анемии были отмечены у пациентов, получавших ампренавир.
Синдром иммунной реконституции. у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первое время после начала антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции, а также вероятно обострение оппортунистических инфекций, протекающих как бессимптомно, так и с серьезными клиническими проявлениями или ухудшением состояния пациента (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микоинфекции и пневмоцистная пневмония (Pneumocystis carinii). Зачастую такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала терапии. При любых признаках воспаления надлежит немедленно начинать соответствующую терапию.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований не проводилось, но надлежит учитывать профиль безопасности лекарства и нежелательные реакции, которые могут развиваться на фоне применения Телзира.
Симтомы: проявления токсического действия фосампренавира.
Лечение: мониторинг для выявления симптомов токсического действия и при необходимости - стандартная симптоматическая терапия. Антидот неизвестен. Также нет данных относительно возможности выведения ампренавира из плазмы крови с помощью перитонеального диализа и гемодиализа.
Учитывая, что фосампренавир подвергается пристеночному метаболизму, быстро превращаясь в ампренавир, и то, что концентрации ампренавира в плазме крови сходны после приема ампренавира и фосампренавира, основное фармакокинетическое взаимодействие ампренавира может быть экстраполировано на фосампренавир.
Метаболическое взаимодействие (при участии изофермента CYP3A4)
Препараты, которые метаболизируются тем же путем или изменяют активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Аналогичным образом фосампренавир может влиять на фармакокинетику других препаратов, метаболизм которых проходит по тому же пути.
Комбинации противопоказаны
Телзир не надлежит назначать одновременно с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон, т.к. при их сочетании вероятно конкурентное ингибированию метаболизма этих активных веществ, что увеличивет риск развития угрожающих жизни состояний, таких как аритмия (в частности, при сочетании с терфенадином, астемизолом, цизапридом и пимозидом), длительный седативный результат или подавлению дыхательной функции (в частности, при сочетании с триазоламом и мидазоламом), спазму периферических сосудов или ишемии (в частности, при сочетании с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином).
Рифампицин понижает величину AUC ампренавира в плазме приблизительно на 82%. Аналогично другим ингибиторам протеазы, возможно предполагать, что параллельное назначение Телзира с рифампицином также приведет к значительному снижению концентрации ампренавира в плазме. Поэтому Телзир не надлежит назначать одновременно с рифампицином.
Взаимодействие с антиретровирусными средствами
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
При одновременном использовании эфавиренза с фосампренавиром существенно (до 40% у взрослых) снижаются значения Cmax, Cmin и AUC ампренавира. Невозможно сформулировать рекомендации по сочетанному применению фосампренавира и эфавиренза. Сочетанное назначение эфавиренза (600 мг 1 раз/) с фосампренавиром и ритонавиром (фосампренавир 1.4 г 1 раз/ и ритонавир 200 мг 1 раз/) понижает значение AUC ампренавира на 13% и Cmin - на 36 %. Повышение дозировки ритонавира до 300 мг 1 раз/ поддерживает концентрацию ампренавира в плазме. При назначении эфавиенза (600 мг 1 раз/) параллельно с фосампренавиром и ритонавиром 2 (фосампренавир 700 мг 2 и ритонавир 100 мг 2) концентрация ампренавира в плазме существенно не изменялась.
При одновременном назначении фосампренавира 1.4 г 2 и невирапина 200 мг и 2 значения AUC, Cmax,Cmin ампренавира снижались на 33%, 25% и 35% соответственно. При этом AUC, Cmax, Cmin невирапина увеличивались на 29%, 25% и 34% соответственно. Не представляется возможным сформулировать рекомендации по режиму дозирования комбинации фосампренавира и невирапина.
При комбинированном назначении фосампренавира (700 мг 2), ритонавира (100 мг 2) и невирапина (200 мг 2), воздействие невирапина на фармакокинетические параметры фосампренавира частично компенсируется ритонавиром, что приводит к менее существенному снижению AUC и Cmin ампренавира на 11% и 19% соответственно и неизменной Cmax. При этом AUC, Cmax и Cmin невирапина увеличиваются на 14%, 13% и 22% соответственно. Таким образом, при рекомендуемой комбинации не требуется коррекции режима дозированию. Рекомендаций при однократном приеме ритонавира и фосампренавира не существует.
AUC, Cmax и Cmin делавирдина уменьшались соответственно на 61%, 47% и 88% при одновременном назначении с ампренавиром. Соответственно AUC, Cmax и Cmin ампренавира увеличивались до 130%, 40% и 125%. Ввиду существенного снижения концентраций делавирдина, одновременное назначение не предлогается. Не представляется возможным сформулировать рекомендации относительно доз делавирдина при сочетанном использовании с фосампренавиром.
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
При сочетанном использовании фосампренавира с ритонавиром и зидовудина, диданозина, ставудина, ламивудина, абакавира и тенофовира нет необходимости в коррекции режима дозирования.
Ингибиторы протеазы
Нет специальных рекомендаций относительно режима дозирования при использовании фосампренавира в комбинации с иными ингибиторами протеазы, за исключением ритонавира.
При использовании комбинации фосампренавир/ритонавир (700 мг/100 мг 2 в течение 2 недель) в сочетании с комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 в течение 2 недель) значения Cmax, AUC и Cmin лопинавира повышались соответственно на 30%, 37% и 52%. При этом значения Cmax, AUC и Cmin ампренавира снижались на 58%, 63% и 65% соответственно.
Значения Cmax, AUC и Cmin лопинавира оставались без изменений по сравнению с теми же значениями после приема комбинации лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 в течение 2 недель) в тех случаях, когда комбинация лопинавир/ритонавир (533 мг/133 мг 2 в течение 2 недель) назначалась пациентам, получавшим фосампренавир (1.4 г 2 в течение 2 недель). Cmax, AUC и Cmin ампренавира снижались соответственно на 13%, 26% и 42%, по сравнению с данными показателями при комбинациии фосампренавир/ритонавир (700 мг/100 мг 2 в течение 2 недель). Оптимальная дозировка данной комбинации с точки зрения соотношения безопасности и эффективности не установлена.
При сочетанном использовании ампренавира (750 мг или 800 мг 3) и индинавира (800 мг 3 до еды) в течение 2 недель значения Cmax, AUC и Cmin в равновесном состоянии увеличивались на 18%, 33% и 25% соответственно. Cmax, AUC и Cmin индинавира в состоянии равновесия снижались соответственно на 22%, 38% и 27%.
При сочетанном использовании ампренавира (750 мг или 800 мг 3) и саквинавира (800 мг 3) в течение 2 недель значения Cmax, AUC и Cmin ампренавира в равновесном состоянии снижались на 37%, 32% и 14% соответственно, Cmax повышалась на 21%, а значения AUC и Cmin саквинавира снижались соответственно на 19% и 48%.
При сочетанном использовании ампренавира (750 мг или 800 мг 3 ) и нелфинавира (750 мг 3 после еды) в течение 2 недель значения Cmax, и Cmin ампренавира в равновесном состоянии снижались на 14% и увеличивались на 189% со ответственно. Cmax, AUC и Cmin нелфинавира в равновесном состоянии возрастали соответственно на 12%, 15% и 14%.
Антибиотики/противогрибковые средства
Теоретически концентрации обоих препаратов в плазме могут повышаться при сочетанном назначении.
Ампренавир повышают концентрацию кетоконазола в плазме и предположительно повышают также концентрацию итраконазола. Не надлежит использовать высокие (более 200 мг/) дозировки кетоконазола и итраконазола одновременно с приемом Телзира и ритонавира без предварительной оценки соотношения польза/риск, нужен тщательный контроль состояния пациента.
Рифампицин считается сильным индуктором CYP3A4. Сочетанное назначение с ампренавиром приводит к снижению показателей Cmin и AUC ампренавира - на 92% и 82% соответственно. Римфапицин не надлежит принимать вместе с фосампренавиром.
Сочетанное использование ампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме крови на 200% (AUC) и увеличению количества связанных с рифабутином нежелательных реакций. При одновременном приеме ритонавира и рифабутина может сильно возрасти концентрация рифабутина. Предлогается снижать дозу рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с Телзиром и ритонавиром. Нужно тщательное врачебное наблюдение, вероятно, потребуется дальнейшее снижение дозировки.
Другие лекарственные препараты
Установлено снижение значений AUC и Cmax ампренавира на 18% и 35%, соответственно при одновременном повышении Cmin (С12) на 14% при приеме фосампренавира в однократной дозе 1.4 г вместе с однократным приемом 30 мл суспензии антацида (эквивалентной 3 г гидроксида алюминия и 1.5 г гидроксида магния). Коррекции дозировки любого из перечисленных препаратов при сочетанном использовании не требуется.
Вероятно снижение концентрации ампренавира в плазме крови при сочетанном использовании блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов (в частности, ранитидина или циметидина). Использование ранитидина (однократная дозировка 300 мг) с фосампренавиром (однократная дозировка 1.4 г) понижает AUC ампренавира на 30% и Cmax - на 51%. Но Cmin (C12) ампренавира остается без изменений. Коррекции дозировки при совместном назначении для любого из указанных здесь препаратов не требуется.
Сочетанное использование фосампренавира (1.4 г 2) и эзомепразола (20 мг/) увеличивает AUC эзомепразола на 55% и увеличивает Тmax на 1 час, не влияя на Сmax. Не требуется коррекции режима дозирования.
При назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном, включая амиодарон, хинидин, лидокаин (системный путь введения), трициклические антидепрессанты и варфарин, надлежит контролировать их концентрации в плазме крови (для варфарина также нужен контроль MHO) в связи с способностью развития серьезных нежелательных реакций в результате фармакокинетического взаимодействия при их одновременном использовании с Телзиром.
Приведенный ниже перечень препаратов представляет собой примеры субстратов, ингибиторов или индукторов CYP3A4, которые могут взаимодействовать с фосампренавиром при одновременном использовании. Перечень не считается исчерпывающим. Клиническая значимость этого потенциального взаимодействия не известна или полностью не изучена. В связи с этим надлежит уделять особое внимание мониторингу токсических эффектов указанных препаратов при одновременном их приеме с Телзиром.
При одновременном назначении противосудорожных препаратов индукторов изоферментов системы цитохрома P450 ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) вероятно снижение концентрации ампренавира в плазме крови.
При одновременном использовании с фосампренавиром вероятно повышение концентраций бензодиазепинов (алпразолам, клоразепат, диазепам и флуразепам) в плазме крови, что может приводить к усилению их активности.
При одновременном использовании с фосампренавиром вероятно повышение концентрации в плазме крови блокаторов кальциевых каналов (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин и верапамил), что может приводить к усилению их активности и токсичности. Предлогается контролировать концентрации этих препаратов в плазме крови.
Дексаметазон может индуцировать СYР3А4 и понижать концентрацию ампренавира в плазме.
Концентрация сильденафила в плазме может существенно возрастать при одновременном использовании Телзира, что может увеличивать частоту нежелательных реакций сильденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (артериальная гипотензия, нарушения зрения, приапизм). Одновременное использование фосампренавира и сильденафила, варденафила не предлогается.
Было показано существенное увеличение концентраций флутиказона пропионата в сыворотке крови при одновременном использовании флутиказона 200 мкг интраназально и ритонавира 100 мг 2 Ожидается, что такое повышение существенно увеличивает риск развития системных нежелательных реакций флутиказона. Сообщения о развитии системных нежелательных эффектов включают синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции надпочечников. Подобное взаимодействие прогнозируется для всех ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.
Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени зависит от участия изофермента CYP3A4, в связи с чем сочетанное использование фосампренавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином не предлогается вследствие повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. С осторожностью надлежит назначать фосампренавир с аторвастатином, который также метаболизируется, хотя и в меньшей степени, чем ловастатин и симвастатин, посредством CYP3A4. Рекомендуемая дозировка аторвастатина составляет не более 20 мг/ Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому вероятно, что в данном случае взаимодействие с ингибиторами протеазы отсутствует. Правастатин и флувастатин рекомендуются в тех случаях, если показана терапия с применением препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
При одновременном назначении с фосампренавиром возможно ожидать повышения концентрации в плазме циклоспорина, рапамицина и такролимуса. Поэтому предлогается частый контроль терапевтических концентраций до достижения равновесного состояния.
Нужно избегать одновременного назначения комбинации Телзир+ритонавир и бепридила в связи с тем, что ампренавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4, участвующего в метаболизме бепридила, что может привести к повышению концентраций бепридила в плазме крови и увеличить риск развития аритмии, опасной для жизни.
Ампренавир понижает концентрацию метадона в плазме. При одновременном назначении метадона с Телзиром нужно постоянное наблюдение за пациентами в связи с способностью развития абстинентного синдрома после отмены опиатов и одновременно мониторировать концентрацию метадона в плазме.
Концентрация пароксетина в сыворотке крови может существенно снижаться при одновременном назначении с фосампренавиром и ритонавиром, поэтому требуется адекватная коррекция режима дозирования пароксетина в зависимости от клинического эффекта и переносимости.
Эстрогены, прогестогены и некоторые ГКС способны взаимодействовать с ампренавиром. Но данные по такому взаимодействию отсутствуют. В связи с способностью метаболического взаимодействия с ампренавиром может меняться эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому для женщин репродуктивного возраста рекомендуются альтернативные методы профилактики беременности.
Концентрация ампренавира в плазме крови может снижаться вследствие сопутствующего применения препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), что связано с индукцией ферментов, участвующих в метаболизме, лекарствами зверобоя. В связи с этим препараты зверобоя не надлежит использовать одновременно с терапией Телзиром. Индуцирующий результат зверобоя может сохраняться в течении 2 недель после его отмены.
Препарат отпускается по рецепту.
Препарат в форме таблеток надлежит хранить при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.
Препарат в форме суспензии для приема внутрь надлежит хранить при температуре не выше 30°С; не замораживать. Срок годности - 2 года. Вскрытый флакон надлежит хранить не более 28 дней.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте.