Капсулы твердые желатиновые, размер №3, с непрозрачными крышечкой зеленого цвета и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке - "Temodal", на корпусе - "5 mg ", торговый знак в виде стилизованных букв "SP" и две полоски; содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.
1 капс. темозоломид 5 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилкрахмал, винная кислота, стеариновая кислота.
Состав оболочки капсул: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.
Капсулы твердые желатиновые, размер №2, с непрозрачными крышечкой желтого цвета и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке - "Temodal", на корпусе - "20 mg ", торговый знак в виде стилизованных букв "SP" и две полоски; содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.
1 капс. темозоломид 20 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилкрахмал, винная кислота, стеариновая кислота.
Состав оболочки капсул: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.
Капсулы твердые желатиновые, размер №1, с непрозрачными крышечкой розового цвета и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке - "Temodal", на корпусе - "100 mg ", торговый знак в виде стилизованных букв "SP" и две полоски; содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.
1 капс. темозоломид 100 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилкрахмал, винная кислота, стеариновая кислота.
Состав оболочки капсул: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.
Капсулы твердые желатиновые, размер №0, с непрозрачными крышечкой и корпусом белого цвета, на капсулах черными чернилами нанесены надписи: на крышечке - "Temodal", на корпусе - "250 mg ", торговый знак в виде стилизованных букв "SP" и две полоски; содержимое капсул - порошок от белого до светло-розового или светло-желто-коричневого цвета.
1 капс. темозоломид 250 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, винная кислота, стеариновая кислота.
Состав оболочки капсул: титана диоксид, натрия лаурилсульфат, желатин.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Темодал - это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системный кровоток, при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения - монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По-видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Всасывание
После приема внутрь темозоломид быстро всасывается. Сmax в плазме достигается в среднем через 0.5-1.5 ч (самое раннее - через 20 мин) после приема лекарства. Прием Темодала вместе с пищей вызывает снижение Сmaх на 33% и уменьшение AUC на 9%. После перорального приема Темодала средняя степень выведения с калом в течение 7 дней составляла 0.8%, что свидетельствует о полном всасывании лекарства.
Распределение
Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинномозговую жидкость. Vd не зависит от дозировки. Темозоломид слабо связывается с белками (10-20%).
Выведение
Быстро выводится из организма с мочой. Т1/2 из плазмы составляет где-то 1.8 ч. Основной путь выведения темозоломида - почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозировки определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК) или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T1/2 не зависят от дозировки.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Клиренс лекарства в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения.
Фармакокинетический профиль лекарства у заболевших с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с правильной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.
Наибольшая переносимая дозировка у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м2 на один цикл лечения.
Темодал принимают внутрь, до еды, не менее, чем за 1 ч до приема пищи. Назначенная дозировка должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы запрещено вскрывать или разжевывать, их надлежит проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (лечение взрослых пациентов старше 18 лет).
Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал назначается в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозировки не предлогается, но прием лекарства может прерываться в зависимости от переносимости.
Возобновление приема лекарства вероятно в течении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения надлежит еженедельно проводить обследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозировки или отмене Темодала во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозировки или отмене Темодала при комбинированном лечении с лучевой терапией
Критерий токсичности / Перерыв в приеме Темодала* / Прекращение приема Темодала
абсолютное число нейтрофилов ≥500/мкл, но <1500/мкл ≤500/мкл
число тромбоцитов ≥10 000/мкл, но <100 000/мкл <10 000/мкл
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 2 Степень 3 или 4
*Возобновление приема Темодала вероятно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.
Цикл1: Темодал прописывают в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: дозировка Темодала может быть увеличена до 200 мг/м2/, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 дозировка Темодала не была увеличена, ее не надлежит увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 дозировка была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием Темодала осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозировки в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозировки Темодала) нужно провести обследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозировки Темодала надлежит проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Ступени дозировки Темодала при адъювантной терапии
Ступень / Дозировка (мг/м2/) / Примечание
-1 -100 Уменьшение дозировки с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3)
0 - 150 Дозировка во время цикла 1
1 - 200 Дозировка во время циклов 2-6 (при отсутствии токсичности)
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозировки или отмене Темодала при адъювантной терапии
Критерий токсичности / Уменьшить дозу Темодала на 1 ступень (см. табл. 2) / Прекращение приема Темодала
абсолютное число нейтрофилов <1000/мкл*
число тромбоцитов <50 000/мкл *
СТС негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) Степень 3 Степень 4*
*Темодал надлежит отменить, если требуется снижение дозировки до <100 мг/м2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозировки.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3-х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых).
Пациентам, раньше не подвергавшимся химиотерапии, Темодал прописывают в дозе 200 мг/м2 1 раз/ в течении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме лекарства в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).
Для заболевших, раньше проходивших курс химиотерапии, начальная дозировка составляет 150 мг/м2 1 раз/; во втором цикле дозировка может быть повышена до 200 мг/м2/ при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.
Рекомендации по модификации дозировки Темодала при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы
Начинать лечение Темодалом возможно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл, Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозировки), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50000/мкл в ходе любого цикла лечения, дозировка в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозировки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная дозировка составляет 100 мг/м2.
Продолжительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении прогрессирования заболевания лечение Темодалом надлежит прекратить.
Побочное воздействие
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)
В приведенной ниже таблице указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических испытаний (причинно-следственная связь между приемом лекарства и побочными эффектами не была установлена). Распределение по частоте побочных эффектов произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%), часто (>1%,<10%), нечасто (>0.1%, <1%).
Характер реакции
Частота реакции
1 - комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией) n=288
2 -адъювантная фаза лечения n=224
Механизмы сопротивляемости инфекциям
часто
1- кандидоз полости рта, herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция
2 - кандидоз полости рта, другая инфекция
нечасто
1- herpes simplex, herpes zoster, гриппоподобные симптомы
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
часто
1 - лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения
2 - анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
нечасто
1 - анемия, фебрильная нейтропения
2 - лимфопения, петехии
Со стороны сердечно-сосудистой системы
часто
1 - отеки, т.ч. отеки ног, кровоизлияния
2 - отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен
нечасто
1 - сердцебиение, артериальная гипертензия, мозговое кровоизлияние
2 - отеки, т.ч. периферические отеки, эмболия легочной артерии
Со стороны дыхательной системы
часто
1 - кашель, одышка
2 - кашель, одышка
нечасто
1 - пневмония, инфекция верхних отделов дыхательных путей, заложенность носа
2 - пневмония, инфекция верхних отделов дыхательных путей, синусит, бронхит
Со стороны эндокринной системы
нечасто
1 - кушингоид
2 - кушингоид
Со стороны нервной системы
очень часто
1 - головная боль
2 - головная боль, судороги
часто
1 - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, невропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор
2 - беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, расстройство равновесия, нарушение концентрации, спутанность сознания, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), невропатия, парестезии, сонливость, тремор
нечасто
1 - апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, паросмия, жажда
2 - галлюцинации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств
Со стороны кожи и подкожной клетчатки, молочных желез
очень часто
1 - алопеция, сыпь алопеция,
2 - сыпь
часто
1 - дерматит, сухость кожи, эритема, кожный зуд, отек лица
2 - сухость кожи, кожный зуд
нечасто
1 - фотосенсибилизация, нарушение пигментации, эксфолиация
2 - эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение, боль в молочной железе, отек лица
Со стороны костно-мышечной системы
часто
1 - артралгия, мышечная слабость
2 - артралгия, мышечная слабость, миалгия, мышечно-скелетные боли
нечасто
1 - боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия, миопатия
2 - боль в спине, миопатия
Со стороны органа зрения
часто
1- нечеткость зрения
2 - нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения
нечасто
1 - боль в глазу, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения
2- боль в глазу, сухость глаз, снижение остроты зрения
Со стороны органов слуха и вестибулярной системы
часто
1 - ухудшение слуха
2 - ухудшение слуха, звон в ушах
нечасто
1 - боль в ухе, гиперакузия, средний отит, звон в ушах
2 - глухота, боль в ухе, головокружение
Со стороны пищеварительной системы
очень часто
1 - анорексия, запор, тошнота, рвота
2 - анорексия, запор, тошнота, рвота
часто
1 - повышение активности АЛТ, гипергликемия, уменьшение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса
2 - повышение активности АЛТ, уменьшение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, нарушение вкуса
нечасто
1 - гипокалиемия, повышение активности ЩФ, увеличение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности ГГТ, ACT, ферментов печени
2 - гипергликемия, увеличение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевания зубов
Со стороны мочеполовой системы
часто
1 - частое мочеиспускание, недержание мочи, импотенция
2 - недержание мочи
нечасто
1 - импотенция
2 - дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит
Со стороны организма в целом
очень часто
1 - усталость
2 - усталость
часто
1 - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция
2 - лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция
нечасто
1 - приливы, астения, ухудшение состояния, озноб
2 - астения, ухудшение состояния, озноб
Лабораторные показатели: миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), считается дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14% случаев.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3-х лет) или злокачественная меланома (взрослые)
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме Темодала, распределены по частоте появления в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (≥0.1%, <1%), редко (≥0.01%, <0.1%) и очень редко (<0.01%).
Со стороны системы кроветворения: часто - тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении заболевших с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме и у 20% и 22% соответственно – при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена Темодала при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1.3% - при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось зачастую в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, в основном, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия, извращения вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезии, астения. Дерматологические реакции: часто - сыпь, зуд, алопеция, петехии; очень редко - крапивница, экзантема, эритродермия, многоформная эритема.
Со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции, включая анафилаксию.
Прочие: часто - повышенная утомляемость; часто - снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание; редко – оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii; очень редко отмечалось развитие миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных процессов, включая лейкемию, а также отмечалось развитие продолжительной панцитопении с риском развития апластической анемии.
С осторожностью надлежит назначать препарат пациентам старше 70 лет, при выраженной почечной или печеночной недостаточности.
Исследования применения Темодала у беременных не проводилось. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, получавших Темодал в дозе 150 мг/м2, было отмечено тератогенное воздействие и токсическое воздействие лекарства на плод. В связи с этим Темодал не предлогается назначать при беременности.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения Темодалом, и, как минимум, в течение 6 мес после окончания должны применять надежные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли Темодал с грудным молоком. Во время лактации надлежит отказаться от грудного вскармливания, либо от приема лекарства. Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения Темодалом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости предлогается обсудить возможность криоконсервации спермы.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью надлежит назначать препарат при выраженной печеночной недостаточности
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью надлежит назначать препаратпри выраженной почечной недостаточности
Проведение профилактической противорвотной терапии предлогается перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно предлогается во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения Темодалом возникает тошнота или рвота при последующих приемах предлогается проводить противорвотную терапию. Противорвотные препараты возможно принимать как до, так и после приема Темодала. Даже если рвота развилась в первые 2 ч после приема Темодала повторять прием лекарства в тот же день не надлежит.
В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам предлогается проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения Темодалом, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии надлежит проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темодал, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.
Фармакокинетические показатели Темодала у лиц с правильной функцией печени и у заболевших с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести близко сопоставимы. Данных о применении Темодала у заболевших с выраженным нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не есть. На основании данных изучения фармакокинетических свойств Темодала представляется маловероятным, что больным даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозировки лекарства. Несмотря на то, при назначении Темодала таким больным надлежит проявлять осторожность.
У заболевших приклонного возраста (старше 70 лет) риск развития нейтропении и тромбоцитопении выше, чем у более молодых. Поэтому пожилым больным Темодал надлежит назначать с осторожностью.
При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки нужно промыть их большим количеством воды.
Применение в педиатрии
Клинический опыт применения Темодала при мультиформной глиобластоме у детей до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует. Есть ограниченный опыт применения Темодала при глиоме у детей старше 3 лет.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению автомобилем
Некоторые побочные действия лекарства, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на возможность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
При применении лекарства в дозах 500 мг/м2, 750 мг/м2, 1000 мг/м2 и 1250 мг/м2 (суммарная дозировка, полученная за 5-дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозировки, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозировки 2 г/ в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме лекарства более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.
Лечение: антидот неизвестен. Предлогается гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.
Прием Темодала совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания Темодала.
Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс Темодала.
Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса Темодала.
Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его воздействие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Применение Темодала совместно с иными веществами, угнетающими костный мозг, может повысить вероятность миелосупрессии.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 30°С.
Срок годности - 2 года.