Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до белого с кремовым оттенком цвета, практически свободный от видимых включений.
1 фл. ралтитрексед 2 мг.
Вспомогательные вещества: маннит, натрия фосфат двузамещенный, натрия гидроксид (для поддержания уровня рН 6.9-7.9), азот, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов, аналог фолата. Считается прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы (ТС) - ключевого фермента синтеза тимидин трифосфата, нуклеотида, необходимого для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки. Ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем подвергается полиглютатимированию посредством фермента фолил-полиглютаматсинтетазы. Полиглютатимирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает длительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность лекарства, а также его токсичность из-за задержки лекарства в нормальных тканях.
Всасывание и распределение
После в/в введения в дозе 3 мг/м2 кривая "концентрация-время" имеет трехфазный характер: пик концентрации, определяемый в конце введения лекарства, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. При этомCmax в плазме составила 656 нг/мл; AUC - 1856 нг/ч/мл. Vd при равновесном состоянии - 468 л.
Cmax ралтитрекседа возрастала линейно в зависимости от дозировки (в диапазоне применяемых доз).
При повторных введениях с интервалом в 3 недели не отмечалось клинически значимой кумуляции ралтитрекседа в плазме у пациентов с правильной функцией почек.
Метаболизм и выведение
Ралтитрексед в основном выводится почками в неизмененном виде (приблизительно 40-50%). 15% ралитрексида выводится с калом.
Плазменный клиренс лекарства - 51.6 мл/мин; почечный клиренс - 25.1 мл/мин. T1/2 для второй фазы - 1.79 ч; T1/2 для терминальной фазы - 168 ч.
Предполагается, что часть дозировки ралтитрекседа удерживается в тканях, вероятно в виде полиглютамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29 день исследования.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика ралтитрекседа не зависит от пола и возраста.
Фармакокинетика ралтитрекседа у детей не изучалась.
Легкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрекседа (менее чем на 25%).
Легкие и умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (где-то на 50%) клиренса ралтитрекседа из плазмы.
Томудекс вводят в/в в виде 15-минутной инфузии.
Взрослым рекомендуемая дозировка 3 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 21 день.
Повышение дозировки выше 3 мг/м2 может привести к угрожающей жизни токсичности.
В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), наблюдаемой при предыдущем введении лекарства, для повторных введений предлогается следующая модификация доз:
уменьшение дозировки на 25% - при 3 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) и/или 2 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
уменьшение дозировки на 50% - при 4 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или 3 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой);
прекращение лечения - в случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой оболочки) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности.
Если дозировка была однажды уменьшена, все последующие введения лекарства должны проводиться в этой уменьшенной дозе.
Пациентам приклонного возраста не требуется коррекции режима дозирования. Но у пожилых пациентов. Томудекс должен применяться с осторожностью.
Томудекс не предлогается использовать у детей, т.к. его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не изучалась.
У пациентов с нарушениями функции почек перед первым и последующим введениями лекарства нужно определитьКК. Если КК ниже или равен 65 мл/мин, нужно уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже. Дозировка в таблице дана в% от средней терапевтической дозировки (3 мг/м2).
КК (мл/мин) / Дозировка / Интервал
более 65 / полная дозировка (100%) / каждые 3 недели
55-65 / 75% / каждые 4 недели
25-54 / 50% / каждые 4 недели
менее 25 мл/мин / лечение надлежит отменить / лечение надлежит отменить
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозировки не требуется. Но использование лекарства у этой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.
У заболевших с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени использовать Томудекс не предлогается.
Правила приготовления раствора для инфузий
Лиофилизат растворяется водой для инъекций до концентрации 0.5 мг/мл и далее разводится в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) непосредственно перед в/в инфузией.
Инфузию Томудекса предлогается начинать непосредственно после разведения лекарства.
Побочное воздействие
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, диспепсия, запоры, желудочно-кишечные кровотечения (на фоне воспаления слизистых оболочек ЖКТ и/или тромбоцитопении), увеличение активности печеночных трансаминаз (АЛТ и АСТ), гипербилирубинемия, повышение уровня ЩФ.
Чаще всего отмечались тошнота (57%) и рвота (35%). Зачастую эти явления носят легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Диарея, которая может возникнуть в любой момент лечения Томудексом, наблюдается в 36%, носила также легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Но, вероятно развитие тяжелой диареи, которая может сочетаться с гематологическими нарушениями, особенно с лейкопенией.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Угнетение костномозгового кроветворения зачастую наблюдается в первые 2 недели после введения лекарства. Вероятно развитие нейтропении и тромбоцитопении (4 степень по шкале ВОЗ), которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, особенно в сочетании с токсическими явлениями со стороны ЖКТ.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.
Со стороны ЦНС: повышение мышечного тонуса (зачастую в виде судорог), головная боль.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит.
Дерматологические реакции: сыпь, иногда в сочетании с зудом, алопеция, десквамация эпидермиса, усиление потоотделения.
Прочие: астения, лихорадка, гриппоподобный синдром; менее часто - боли в животе, болевой синдром других локализаций, присоединение вторичной инфекции, поверхностная флегмона, сепсис, уменьшение массы тела, дегидратация, периферические отеки.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Томудексом и как минимум в течение 6 мес после прекращения терапии надлежит использовать надежные методы контрацепции.
Использование при нарушениях функции печени
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозировки не требуется. Но использование лекарства у этой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.
У заболевших с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени использовать Томудекс не предлогается.
Использование при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек перед первым и последующим введениями лекарства нужно определить КК. Если КК ниже или равен 65 мл/мин, нужно уменьшить дозу Томудекса, как показано ниже. Дозировка в таблице дана в% от средней терапевтической дозировки (3 мг/м2).
КК (мл/мин) / Дозировка / Интервал
более 65 полная дозировка (100%) каждые 3 недели
55-65 / 75% / каждые 4 недели
25-54 / 50% / каждые 4 недели
менее 25 мл/мин / лечение надлежит отменить / лечение надлежит отменить
Предлогается проводить терапию Томудексом только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться, чтобы как возможно раньше выявить признаки возможных токсических и нежелательных эффектов.
При использовании Томудекса нужно обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.
Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением 5-фторурацила, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.
Перед каждым введением лекарства нужен контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности печеночных трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Препарат возможно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов ≥4000/мкл, число нейтрофилов ≥2000/мкл, число тромбоцитов ≥100 000/мкл.
Повторные введения лекарства возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).
Пациентам, у которых развились признаки желудочно-кишечной токсичности, нужно контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности.
В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение Томудексом надлежит прекратить и срочно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя в/в введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Вероятно в/в введение лейковорина (фолиниевой кислоты) в дозе 25 мг/м2 каждые 6 ч до исчезновения симптомов. Дальнейшее использование Томудекса у таких пациентов не предлогается.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Некоторые побочные эффекты Томудекса, такие как недомогание или астения, могут отрицательно влиять на возможность к управлению автомобилем и выполненению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Правила обращения с препаратом
Томудекс - цитотоксичный препарат, и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам. При контакте лекарства с кожей срочно тщательно смойте его водой. При попадании лекарства в глаза их надлежит промыть чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Нужно последующее медицинское наблюдение.
Симптомы. Ожидаемые проявления передозировки - усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности симптомов диспепсии.
Лечение. Не существует антидота с доказанной клинической эффективностью. Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия Томудекса при использовании лейковорина, а также клинический опыт с иными антифолатами, при передозировке как возможно раньше предлогается начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м2 в/в каждые 6 ч до разрешения симптомов.
В случае появления токсичности должно применяться стандартное поддерживающее и симптоматическое лечение.
Фолиниевая кислота, фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие, понижают эффективность Томудекса, в связи с чем эти препараты не должны вводится непосредственно перед или во время введения Томудекса. Изучение безопасности применения ралтитрекседа на фоне приема НПВС или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.
Фармацевтическое взаимодействие
Томудекс не должен смешиваться в растворах с иными лекарственными средствами.
Лиофилизированный порошок для инфузий надлежит хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 3 года.
Растворенный препарат надлежит хранить при температуре от 2° до 8°С не более 24 ч.
Разведенный раствор Томудекса должен быть полностью использован или уничтожен.
Нет необходимости защищать от света растворенный и разведенный растворы. Не надлежит хранить частично использованные флаконы или растворенный препарат для последующего применения.