Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, с маркировкой в виде надписи "Тор" на одной стороне и дозировки "25" - на другой.
1 таб. топирамат 25 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, воск карнаубский, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат, магния стеарат, краситель Opadry белый YS-1-7706-G (титана диоксид, гидроксипропилметилцеллоза, полиэтиленгликоль, полисорбат 80).
Таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета, круглые, с маркировкой в виде надписи "Тор" на одной стороне и дозировки "100" - на другой.
1 таб. топирамат 100 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, воск карнаубский, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала гликолат, магния стеарат, краситель Opadry желтый (титана диоксид, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, железа оксид желтый).
Капсулы твердые желатиновые, №2, с корпусом белого цвета с надписью "15 mg" и прозрачной бесцветной крышечкой с надписью "ТОР"; содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета.
1 капс. топирамат 15 мг.
Вспомогательные вещества: сахароза, поливидон, целлюлозы ацетат.
Состав оболочки капсул: желатин, кремния диоксид, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, чернила Опакод черные S-1-17720 (содержат железа оксид (Е172)).
Капсулы твердые, желатиновые №1, с корпусом белого цвета и прозрачной бесцветной крышечкой с надписью "ТОР"; содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета.
1 капс. топирамат 25 мг.
Вспомогательные вещества: сахароза, поливидон, целлюлозы ацетат.
Состав оболочки капсул: желатин, кремния диоксид, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, чернила Опакод черные S-1-17720 (содержат железа оксид (Е172)).
Капсулы твердые желатиновые, №0, с корпусом белого цвета с надписью черными чернилами "25 mg" и прозрачной бесцветной крышечкой с надписью черными чернилами "ТОР"; содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета.
1 капс. топирамат 50 мг.
Вспомогательные вещества: сахароза, повидон, целлюлозы ацетат, желатин, вода очищенная, кремния диоксид, натрия лаурилсульфат, титана диоксид, чернила Opacode Black S-1-1788/23 черные (раствор глазури шеллака в этаноле, железа оксид черный, бутанол, изопропанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид).
Клинико-фармакологическая группа: Противосудорожный препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоэпилептический препарат, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов.
Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона.
Топирамат увеличивет активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABAA-рецепторов), а также модулирует активность самих GABAA-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты лекарства являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы.
По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат существенно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данная активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.
Всасывание
После приема лекарства внутрь топирамат быстро и нормально абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность лекарства.
После однократного приема лекарства внутрь фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг возрастает пропорционально дозе.
После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 Cmax в среднем составляет 6.76 мкг/мл.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет 13-17%.
После однократного приема внутрь в дозе до 1200 мг средний Vd составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина Vd зависит от пола. У женщин значения составляют где-то 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.
У пациентов с правильной функцией почек для достижения равновесного состояния может понадобиться от 4 до 8 дней.
Метаболизм
После приема внутрь метаболизируется около 20% дозировки.
Из плазмы, мочи и кала человека были выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов.
Выведение
Топирамат (70%) и его метаболиты выводятся в основном почками.
После приема внутрь плазменный клиренс лекарства составляет 20-30 мл/мин.
После многократного приема лекарства по 50 и 100 мг 2 средний T1/2 составил 21 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Скорость выведения топирамата почками зависит от функции почек и не зависит от возраста.
У пациентов с нарушениями функции почек (КК ≤ 60 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижается.
Время достижения равновесного состояния у пациентов c умеренными или выраженными нарушениями функции почек составляет от 10 до 15 дней.
У лиц приклонного возраста, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.
У пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается.
У пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими лекарствами, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался на 50%.
Топирамат нормально выводится путем гемодиализа.
У детей в возрасте до 12 лет фармакокинетические параметры топирамата так же как и у взрослых, получающих препарат в роли вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозировки, а Css в плазме возрастает пропорционально повышению дозировки. Надлежит учитывать, что у детей клиренс топирамата повышен, а его T1/2 более короткий. Поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение Css топирамата в плазме крови.
Монотерапия:
В составе комплексной терапии:
Капсулы 50 мг применяются также для предупреждения приступов мигрени (у взрослых).
Использование Топамакса для лечения острых приступов мигрени не изучено.
Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у взрослых и детей предлогается начинать лечение с приема лекарства в низких дозах с последующим титрованием до эффективной дозировки.
Таблетки Топамакса не предлогается делить на части.
Капсулы предназначены для пациентов, испытывающих трудности с проглатыванием таблеток (в частности, у детей и пациентов приклонного возраста).
Капсулы надлежит осторожно открыть, смешать их содержимое с малым количеством (около 1 чайной ложки) какой-либо мягкой пищи. Эту смесь надлежит срочно проглотить, не разжевывая. Не надлежит хранить препарат, смешанный с пищей, до следующего приема. Капсулы Топамакса возможно проглатывать целиком.
При использовании Топамакса в составе комбинированной терапии с иными противосудорожными лекарствами у взрослых, включая пациентов приклонного возраста с правильной функцией почек, минимальная эффективная дозировка составляет 200 мг/сут. Средняя суточная дозировка составляет 200-400 мг, кратность приема - 2 раза/сут.
Подбор дозировки начинают с 25-50 мг 1 раз/сут. на ночь, препарат принимают в течение 1 недели. Далее надлежит увеличивать дозу на 25-50 мг с интервалами в 1 или 2 недели до подбора эффективной дозировки; кратность приема - 2 При необходимости вероятно увеличение суточной дозировки до максимальной - 1600 мг. Критерием подбора дозировки считается клинический результат. У некоторых пациентов результат достигается при приеме лекарства 1 раз/сут. Для достижения оптимального эффекта лечения
Топамаксом не обязательно контролировать его концентрацию в плазме.
При использовании Топамакса в составе комбинированной терапии с иными противосудорожными лекарствами у детей старше 2 лет рекомендуемая суммарная суточная дозировка составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозировки начинают с 25 мг/сут. (или менее, из расчета 1-3 мг/кг массы тела/сут.), препарат принимают на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с недельными или двухнедельными интервалами дозу возможно увеличивать на 1-3 мг/кг и принимать препарат в 2 приема. При подборе дозировки надлежит руководствоваться клиническим эффектом. Суточная дозировка до 30 мг/кг массы тела, в основном, нормально переносится.
При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом нужно учитывать возможное воздействие этого шага на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующий противосудорожный препарат по соображениям безопасности, предлогается снижать их дозировки постепенно, уменьшая дозу сопутствующего противоэпилептического лекарства на одну треть каждые 2 недели.
При отмене препаратов, являющихся индукторами печеночных ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу Топамакса возможно понизить.
При проведении монотерапии взрослым, включая пациентов приклонного возраста с правильной функцией почек, в начале лечения Топамакс прописывают по 25 мг 1 раз/сут. перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут. в 2 приема. При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Начальная дозировка составляет 100 мг/, наибольшая суточная дозировка - 500 мг. В некоторых случаях при рефрактерной форме эпилепсии пациенты переносят монотерапию Топамаксом в дозах до 1000 мг/сут.
При монотерапии детям старше 2 лет в первую неделю лечения топирамат прописывают в дозе 0.5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0.5-1 мг/кг/сут., суточную дозу делят на 2 приема. При непереносимости такого режима дозу возможно повышать на меньшую величину или с большими интервалами. Величина дозировки и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей старше 2 лет составляет 3-6 мг/кг/сут. При недавно диагностированных парциальных припадках дозировка может составлять до 500 мг/сут.
Для предупреждения приступов мигрени суточная дозировка топирамата составляет 100 мг в 2 приема. В начале лечения прописывают по 25 мг перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/ с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами.
Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. В некоторых случаях положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные дозировки, но не более 200 мг/сут.
Побочное воздействие
Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, парестезии, у детей - апатичность, нарушение внимания; часто - нарушение координации, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия, неправильная походка, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение мышления, нарушение речи, дизартрия, когнитивные расстройства, апатичность, психическая ущербность, психомоторные нарушения, седативное воздействие; нечасто - утрата вкусовой чувствительности, акинезия, потеря обоняния, афазия, ощущение жжения, мозжечковый синдром, нарушение циркадного ритма сна, неуклюжесть, постуральное головокружение, усиленное слюноотделение, расстройство чувствительности, дисграфия, дискинезия, дисфазия, мурашки по телу, гиперестезия, гипогевзия, гипокинезия, гипосмия, периферическая невропатия, паросмия, предобморочные состояния, повторяющаяся речь, нарушение осязания, ступор, обмороки, отсутствие реакций на стимулы, у детей - психомоторная гиперактивность.
Психические нарушения: часто - замедленное мышление, выраженные нарушения речи, спутанность сознания, депрессия, бессонница, агрессивные реакции, возбуждение, раздражительность, дизориентация, эмоциональная лабильность, эректильнаяя дисфункция, у детей - изменение поведения, необучаемость; нечасто - аноргазмия, сексуальная дисфункция, апатия, крики, нарушение полового возбуждения, дисфемия, повышенная отвлекаемость, ранние пробуждения по утрам, приподнятое и эйфорическое настроение, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальныое состояния, уменьшение либидо, мании, состояние паники; параноидальные состояния, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, беспокойность, нарушения сна, суицидальные идеи или попытки, плаксивость; очень редко - чувство отчаяния.
Также отмечались нервозность, головная боль, психомоторная заторможенность, атаксия; дополнительно у детей - расстройства личности, гиперкинезия; редко - психотические симптомы, у детей - галлюцинации.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - уменьшение или повышение аппетита, анорексия; часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в животе, запоры, дискомфорт в желудке, диспепсия, сухость во рту, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, тяжесть в желудке; нечасто - неприятный запах изо рта, дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, глоссодиния, боли в ротовой полости, гиперсекреция слюнных желез, жажда, у детей - рвота; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечные боли в области грудной клетки, артралгия; нечасто - боли в боку, утомление, слабость, скованность мышц; очень редко - припухлость суставов, дискомфорт в конечностях.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, учащенное сердцебиение, приливы крови, ортостатическая гипотензия, вибрационная болезнь.
Со стороны органа зрения: часто - диплопия, нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, преходящая слепота, односторонняя слепота, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота, фотопсия, пресбиопия, мерцательная скотома, скотома, уменьшение остроты зрения; очень редко - неприятные ощущения в глазах, закрытоугольная глаукома, нарушение глазных движений, отек век, миопия.
Со стороны органа слуха: часто - боль в ушах, звон в ушах, у детей - вертиго; нечасто - глухота, нейросенсорная глухота, односторонняя глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.
Со стороны дыхательной системы: часто - затрудненное дыхание, носовое кровотечение; нечасто - хрипота, одышка при физической нагрузке, заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей - ринорея; очень редко - назофарингит.
Дерматологические реакции: часто - сыпь, алопеция, зуд, уменьшение чувствительности лица; нечасто - отсутствие потоотделения, аллергический дерматит, покраснение кожи, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица, неприятный запах кожи, крапивница; очень редко - полиморфная эритема, пемфигус, окологлазничный отек, синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (особенно при использовании совместно с иными лекарствами, вызывающими побочные реакции со стороны кожи и слизистых оболочек).
Со стороны мочевыделительной системы: часто - нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто - мочекаменная болезнь, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в почках; очень редко - почечноканальцевый ацидоз.
Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - лейкопения, лимфоаденопатия, тромбоцитопения, у детей - эозинофилия; очень редко - нейтропения.
Лабораторные показатели: нечасто - уменьшение содержания бикарбонатов в крови, кристаллурия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, гиперхлоремический ацидоз.
Общие нарушения: очень часто - усталость, раздражительность, уменьшение массы тела; часто - астения, беспокойство, у детей - повышенная температура; нечасто - отек лица, аллергические реакции, похолодание конечностей; очень редко - генерализованный отек, гриппоподобные заболевания, аллергический отек, конъюнктивальный отек, увеличение массы тела.
Прочие: редко - олигогидроз (в основном у детей).
С осторожностью надлежит использовать при почечной или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом или в семейном анамнезе), при гиперкальциурии.
Исследований, в которых Топамакс использовался бы для лечения беременных женщин, не проводились. Несмотря на то, использовать Топамакс при беременности вероятно лишь в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком. При необходимости применения Топамакса в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Использование при нарушениях функции печени
С осторожностью надлежит использовать при печеночной недостаточности.
У пациентов с умеренно выраженными и тяжелыми нарушениями функции печени плазменный клиренс снижается.
Использование при нарушениях функции почек
При назначении лекарства больным с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек надлежит учитывать, что для достижения равновесного состояния у данной категории заболевших может понадобиться 10-15 дней, в отличие от 4-8 дней у заболевших с правильной функцией почек. Поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни его проведения надлежит назначать дополнительную дозу лекарства, равную половине суточной дозировки, в 2 приема (до и после процедуры).
С осторожностью надлежит использовать при почечной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом или в семейном анамнезе), при гиперкальциурии.
Отменять Топамакс надлежит постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. При проведении клинических испытаний дозу лекарства уменьшали на 50-100 мг 1 раз в неделю - для взрослых при терапии эпилепсии и на 25-50 мг - у взрослых, получающих Топамакса в дозе 100 мг/ для предупреждения мигрени.
У детей в клинических исследованиях Топамакс постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена Топамакса, то предлогается осуществлять соответствующий контроль состояния пациента. У некоторых заболевших отмена лекарства была ускорена и прошла без осложнений.
Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У заболевших с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у заболевших с правильной функцией почек.
Как и при любом заболевании схему подбора дозировки надлежит устанавливать в соответствии с клиническим эффектом (т.е степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у заболевших с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозировки может понадобиться более продолжительное время.
При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, что способствует снижению риска развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть вод воздействием физических нагрузок или повышенных температур.
При лечении топираматом наблюдается повышенная частота появления расстройств настроения и депрессии.
При проведении двойных слепых клинических исследований с использованием топирамата по утвержденным и исследуемым показаниям, суицидальные попытки возникали с частотой 0.003 при приеме топирамата (13 случаев среди 3999 пацентов), при приеме плацебо - с частотой 0 (0 случае среди 430 пациентов). Была отмечена одна завершенная суицидальная попытка в ходе клинического исследования по применению лекарства при биполярных расстройствах.
При использовании Топамакса может повышаться риск образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика, особенно у заболевших с предрасположенностью к нефролитиазу. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия иными лекарствами, способствующими развитию нефролитиаза.
При использовании Топамакса описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу.
При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы зачастую возникают через 1 месяц после начала применения Топамакса. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у заболевших до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при использовании топирамата как у взрослых, так и у детей.
При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой лечение включает прекращение приема Топамакса, как только лечащий врач сочтет этот возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Зачастую эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления.
Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.
При использовании топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (в частности, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови считается следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема лекарства, хотя данный результат может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Уровень снижения концентрации зачастую слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при использовании у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/ и около 6 мг/кг/ при использовании в педиатрической практике. В нечастых случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (в частности, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий результат топирамата.
У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Воздействие топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.
В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом предлогается проводить необходимые исследования, включая определение концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, предлогается понизить дозу или прекратить прием Топамакса.
Если на фоне приема лекарства Топамакс у пациента уменьшается масса тела, то надлежит рассмотреть вопрос о целесообразности применения пищевых добавок или усиленного питания.
У пациентов с нарушениями функции печени Топамакс надлежит использовать с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Топамакс воздействует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение, нарушение зрения и другие симптомы. Эти неблагоприятные явления могут представлять опасность для заболевших, управляющих автомобилем и движущимися механизмами, особенно в период, пока не будет установлена реакция больного на препарат.
В период лечения больной должен воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
Симптомы: судороги, сонливость нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Вероятно развитие тяжелого метаболического ацидоза.
Больной, который принял топирамат в дозе от 96 до 110 г, был госпитализирован в состоянии комы, длительность которого составила от 20 до 24 ч. Через 3-4 дня больной полностью выздоровел.
Лечение: если незадолго до приема чрезмерной дозировки лекарства больной принимал пищу, нужно сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости надлежит провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма считается гемодиализ. Пациентам предлогается адекватное повышение объема потребляемой жидкости.
Воздействие Топамакса на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)
Одновременный прием Топамакса с иными ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме. Одновременное использование Топамакса приводило в отдельных случаях к повышению концентрации фенитоина, что связано, по-видимому, с угнетением изофермента (CYP2Cmeph). Поэтому при развитии симптомов токсичности у пациентов, получающих фенитоин, нужно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
В исследовании фармакокинетики у заболевших эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг/ В процессе и после отмены ламотриджина (средняя дозировка 327 мг/) равновесная концентрация топирамата не изменялась.
Воздействие других ПЭП на концентрацию топирамата в плазме крови
Фенитоин и карбамазепин при одновременном использовании с Топамаксом понижают концентрацию топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения Топамаксом может потребовать изменения дозировки последнего. Дозу подбирают в зависимости от развития необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и, следовательно, не требует изменения дозировки Топамакса.
Добавляемый ПЭП / Концентрация ПЭП / Концентрация топирамата
В проведенных исследованиях при одновременном использовании однократной дозировки Топамакса AUC дигоксина уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого эффекта не установлена. При назначении или отмене Топамакса у пациентов, получающих дигоксин, нужно мониторирование концентрации дигоксина в сыворотке.
В рамках клинических исследований последствия совместного применения Топамакса с лекарствами, угнетающими функции ЦНС, а также с этанолом, не изучались.
Совместное использование Топамакса с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее воздействие на ЦНС и с этанолом не предлогается.
При одновременном использовании с Топамаксом перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), Топамакс в дозах 50-800 мг/ не оказывал существенного влияния на эффективность норэтиндрона и в дозах 50-200 мг/ - на эффективность этинилэстрадиола. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах Топамакса 200-800 мг/ Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений надлежит учитывать у пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с Топамаксом.
Больные, принимающие эстрогеносодержащие контрацептивы, должны сообщать врачу о любых изменениях сроков и характера менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/ У заболевших с маниакально-депрессивным психозом использование топирамата в дозах до 200 мг/ не влияло на фармакокинетику лития, но при более высоких дозах (до 600 мг/) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном использовании топирамата и лития надлежит контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном использовании топиратама в суточных дозах 250 мг или 400 мг AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд может иметь клиническое значение.
Лекарственное взаимодействие было изучено у здоровых добровольцев при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг).
Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax топирамата на 27% и его AUC на 29%.
Клиническая значимость этих исследований не выявлена. При назначении гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребоваться коррекция дозировки топирамата. Не наблюдалось существенных изменений фармакокинетических параметров гидрохлоротиазида при сопутствующей терапии топираматом.
Лекарственное взаимодействие было изучено у здоровых добровольцах, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Cmax и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на Тmax метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном назначении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена.
Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топамакса у пациентов, получающих метформин, надлежит уделить особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов.
Лекарственное взаимодействие было изучено у здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Cmax лекарства. Эти изменения не были статистически значимыми. Также, для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение Cmax и AUC на 13% и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и Cmax и AUC на 60%.
Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначении пациентам Топамакса и пиоглитазона, надлежит уделить особое внимание тщательному исследованию диабетического статуса этих пациентов. Было проведено обследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/) у заболевших сахарным диабетом 2 типа. При использовании топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%.
Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов - 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13% и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), надлежит тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
При одновременном использовании Топамакса с иными лекарствами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза вероятно повышение риска образования камней в почках. В период лечения Топамаксом надлежит избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.
Комбинированное использование топирамата и вальпроевой кислоты у заболевших, нормально переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с иными лекарствами не установлена.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре не выше 25°C.
Срок годности таблеток 3 года, капсул - 2 года.