Таблетки, покрытые оболочкой от белого до почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые.
1 таб.
аторвастатин (в форме кальциевой соли) 10 мг.
-"- 20 мг.
-"- 40 мг.
Вспомогательные вещества: магния оксид тяжелый, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная LH21, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Состав оболочки: гипромеллоза 2910/5, макрогол 6000, титана диоксид, тальк.
Клинико-фармакологическая группа: Гиполипидемический препарат.
Фармакологическое воздействие
Гиполипидемический препарат. Селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - основного фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалоновую кислоту - предшественник стероидов, включая холестерин. В печени триглицериды и холестерин включаются в состав ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются ЛПНП, которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными ЛПНП рецепторами.
Аторвастатин уменьшает уровни холестерина (Хс) и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу в печени и, увеличивая число ЛПНП рецепторов в печени на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма Хс-ЛПНП. Аторвастатин уменьшает образование Хс-ЛПНП и число частиц ЛПНП. Препарат вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП рецепторов, а также оказывает благоприятное воздействие на качество циркулирующих ЛПНП. Аторвастатин хорошо уменьшает уровень Хс-ЛПНП у заболевших с гомозиготной гиперхолестеринемией, которая зачастую не поддается терапии иными гиполипидемическими средствами.
При изучении дозозависимости эффекта аторвастатина было показано, что препарат (в дозе 10-80 мг) снижал уровень общего Хс (на 30-46%), Хс-ЛПНП (на 41-61%), аполипопротеина В (на 34-50%) и триглицеридов (на 14-33%). Результаты лечения были сходными у заболевших с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией (в т.ч. у заболевших инсулиннезависимым сахарным диабетом). Аторвастатин уменьшает уровни общего Хс, Хс-ЛПНП, Хс-ЛПОНП, аполипопротеина В, триглицеридов и Хс, не входящего в состав ЛПВП, и увеличивет уровень Хс-ЛПВП у заболевших с изолированной гипертриглицеридемией.Аторвастатин уменьшает уровень холестерина липопротеинов промежуточной плотности (Хс-ЛППП) у заболевших с дисбеталипопротеинемией. Как и ЛПНП, липопротеины, содержащие триглицериды (в т.ч. ЛПОНП, ЛППП и их остатки) также ускоряют развитие атеросклероза. Повышение уровня триглицеридов в плазме крови часто обнаруживают в сочетании со снижением уровня Хс-ЛПВП и наличием частиц ЛПНП незначительного размера, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска ИБС. Пока не доказано, что повышение общего уровня триглицеридов в плазме крови считается независимым фактором риска ИБС. Также не доказано, что повышение уровня Хс-ЛПВП или снижение уровня триглицеридов само по себе влияет на риск коронарных и других сердечно-сосудистых осложнений и смертность заболевших.
Аторвастатин и некоторые его метаболиты фармакологически активны. Первичным органом-мишенью действия аторвастатина считается печень, где осуществляется синтез холестерина и клиренс ЛПНП.
Динамика уровня Хс-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторвастатина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу лекарства надлежит подбирать с учетом терапевтического эффекта.
Всасывание
После приема внутрь аторвастатин быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч. Степень абсорбции и концентрации аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе.
Биодоступность таблеток аторвастатина по сравнению с раствором составляет 95-99%.
Абсолютная биодоступность равна около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%.
Низкую системную биодоступность объясняют пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или метаболизмом при "первом прохождении" через печень.
Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции где-то на 25% и 9% соответственно (о чем свидетельствуют результаты определения Cmax и значения AUC), но уровень Хс-ЛПНП при приеме аторвастатина до еды и во время еды снижается в одинаковой степени. После приема аторвастатина в вечернее время уровни его в плазме крови ниже (Cmax и AUC где-то на 30%), чем после приема в утренние часы. Но степень снижения уровня Хс-ЛПНП не зависит от времени приема лекарства в течение дня.
Распределение
Средний Vd составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови - 98%. Отношение уровней аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0.25, что указывает на низкую проницаемость аторвастатина в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин активно метаболизируется с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирующий результат орто- и парагидроксилированных метаболитов в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сопоставим с таковым аторвастатина. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови где-то на 70% обусловлена активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина под влиянием изофермента CYP3А4 в печени; это подтверждается повышением концентраций аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который считается ингибитором этого изофермента. Исследования in vitro также показали, что аторвастатин считается слабым ингибитором изофермента CYP3А4.
У животных ортогидроксиметаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации.
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма; но аторвастатин, по-видимому, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. T1/2 составляет около 14 ч, но T1/2 активных метаболитов, определяющих ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, составляет 20-30 ч. После приема внутрь в моче обнаруживают менее 2% дозировки лекарства.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Концентрация аторвастатина в плазме крови у пожилых людей (в возрасте старше 65 лет) выше (Cmax где-то на 40%, AUC где-то на 30%), чем у взрослых пациентов более молодого возраста. Но различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии у пациентов приклонного возраста по сравнению с общей популяцией не обнаружено. Исследования фармакокинетики лекарства у детей не проводились.
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Cmax где-то на 20% выше, a AUC на 10% ниже) от концентрации у мужчин. Но клинически значимых различий влияния лекарства на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.
Заболевания почек не оказывают влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его результат на показатели липидного обмена. В связи с этим изменение дозировки у заболевших с нарушением функции почек не требуется.
Хотя исследования у заболевших с терминальными стадиями заболеваний почек не проводились, но гемодиализ вряд ли способен существенно усилить клиренс аторвастатина, т.к. он активно связывается с белками плазмы.
Концентрация аторвастатина существенно повышается (Cmax и AUC где-то в 16 и 11 раз соответственно) у заболевших с алкогольным циррозом печени (класс B по шкале Чайлд-Пью).
Перед назначением Торвакарда больному нужно рекомендовать стандартную гиполипидемическую диету, которую он должен продолжать соблюдать в течение всего периода терапии.
Начальная дозировка составляет в среднем 10 мг 1 раз/сут. Дозировка варьирует от 10 до 80 мг 1 раз/сут. Препарат возможно принимать в любое время дня с пищей или независимо от времени приема пищи. Дозу подбирают с учетом исходных уровней Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. В начале лечения и/или во время повышения дозировки Торвакарда нужно каждые 2-4 недели контролировать уровни липидов в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу.
При первичной гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемии в большинстве случаях бывает достаточно назначения дозировки 10 мг лекарства Торвакард 1 раз/сут. Существенный терапевтический результат наблюдается через 2 недели, в основном, и максимальный терапевтический результат зачастую наблюдается уже через 4 недели. При длительном лечении этот результат сохраняется.
При определении цели лечения возможно использовать приведенные ниже рекомендации.
А. Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину (США)
Диагностированный атеросклероз сосудов* / Наличие еще 2 или более факторов риска** / Исходный уровень / Минимальный целевой уровень
нет / нет / ≥190 (≥4.9) / <160 (<4.1)
нет / да / ≥160 (≥4.1) / <130 (<3.4)
да / да или нет / ≥130*** (≥3.4) / ≤100 (≤2.6)
* ИБС или атеросклероз периферических сосудов (включая поражение сонных артерий, сопровождающееся клиническими симптомами).
** возраст (мужчины ≥45 лет, женщины ≥55 лет или ранняя менопауза, при которой не проводится заместительная терапия эстрогенами), случаи раннего развития ИБС у родственников, курение, артериальная гипертензия, подтвержденный уровень Хс-ЛПВП<35 мг/дл (<0.91 ммоль/л) и сахарный диабет. Надлежит вычесть один фактор риска, если уровень Хс-ЛПВП составляет ≥60 мг/дл (≥1.6 ммоль/л).
*** у заболевших с ИБС с уровнем Хс-ЛПНП от 100 до 129 мг/дл вопрос о назначении лекарственной терапии решается врачом с учетом клинического опыта.
Б. Цели гиполипидемической терапии Европейского общества атеросклероза
У заболевших с подтвержденным диагнозом ИБС и других пациентов с высоким риском ишемических осложнений целью лечения считается снижение уровня Хс-ЛПНП<115 мг/дл (<3 ммоль/л) и общего Хс<190 мг/дл (<5 ммоль/л).
В. Национальные рекомендации по лечению
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В исследовании у взрослых заболевших с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией терапия аторвастатином в дозе 80 мг в большинстве случаев привела к снижению уровня Хс-ЛПНП более чем на 15% (18-45%).
Использование лекарства у заболевших с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает воздействие на уровень аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания Хс-ЛПНП при его использовании, поэтому изменения дозировки лекарства не требуется.
При использовании лекарства у пациентов приклонного возраста различий в безопасности, эффективности или достижении целей гиполипидемической терапии в сравнении с общей популяцией не отмечалось.
Побочное воздействие
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, астенический синдром, бессонница или сонливость, кошмарные сновидения, амнезия, парестезии, периферическая невропатия, эмоциональная лабильность, атаксия, гиперкинезы, депрессия, гиперестезия.
Со стороны органов чувств: амблиопия, звон в ушах, сухость конъюнктивы, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, глухота, повышение внутриглазного давления, паросмия, извращение вкуса, потеря вкусовых ощущений.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: боль в груди, сердцебиение, вазодилатация, ортостатическая гипотензия, флебит, аритмия.
Со стороны системы кроветворения: анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы: бронхит, ринит, диспноэ, бронхиальная астма, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, запор или диарея, метеоризм, гастралгия, боль в животе, анорексия или повышение аппетита, сухость во рту, отрыжка, дисфагия, рвота, стоматит, эзофагит, глоссит, гастроэнтерит, гепатит, печеночная колика, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, панкреатит, холестатическая желтуха, повышение активности печеночных ферментов, ректальное кровотечение, мелена, кровоточивость десен, тенезмы.
Со стороны костно-мышечной системы: артрит, судороги мышц ног, бурсит, миозит, миопатия, артралгия, миалгия, рабдомиолиз, контрактуры суставов, боль в спине.
Со стороны мочеполовой системы: урогенитальные инфекции, периферические отеки, дизурия (в т.ч. поллакиурия, никтурия, недержание мочи или задержка мочеиспускания, императивные позывы на мочеиспускание), нефрит, цистит, гематурия, вагинальные кровотечения, маточное кровотечение, мочекаменная болезнь, метроррагия, эпидидимит, снижение либидо, импотенция, нарушение эякуляции.
Дерматологические реакции: алопеция, потливость, экзема, себорея, экхимозы, фотосенсибилизация.
Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь, контактный дерматит; редко - крапивница, ангионевротический отек, отек лица, анафилаксия, многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны лабораторных показателей: гипергликемия, гипогликемия, повышение сывороточной КФК, альбуминурия, повышение активности ACT, АЛТ.
Прочие: увеличение массы тела, гинекомастия, обострение течения подагры, повышение температуры тела.
активные заболевания печени или повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) неясного генеза;
С осторожностью надлежит использовать при хроническом алкоголизме, заболеваниях печени в анамнезе, тяжелых нарушениях электролитного баланса, эндокринных и метаболических нарушениях, при артериальной гипотензии, тяжелых острых инфекциях (сепсис), неконтролируемой эпилепсии, при обширных хирургических вмешательствах травмах, заболеваниях скелетных мышц.
Аторвастатин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком. Учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, при необходимости применения лекарства в период лактации надлежит решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны пользоваться адекватными методами контрацепции. Аторвастатин возможно назначать женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятность беременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.
Использование при нарушениях функции печени
Препарат противопоказан при активных заболеваниях печени или при повышении активности сывороточных трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) неясного генеза.
Использование при нарушениях функции почек
Использование лекарства у заболевших с почечной недостаточностью и заболеваниями почек не оказывает воздействие на уровень аторвастатина в плазме крови или степень снижения содержания Хс-ЛПНП при его использовании, поэтому изменения дозировки лекарства не требуется.
Перед началом терапии Торвакардом больному нужно назначить стандартную гипохолестестериновую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.
Использование ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для снижения уровня липидов в крови может приводить к изменению биохимических показателей, отражающих функцию печени. Функцию печени надлежит контролировать перед началом терапии, через 6 недель, 12 недель после начала приема Торвакарда и после каждого повышения дозировки, а также периодически (в частности, каждые 6 мес). Повышение активности печеночных ферментов в сыворотке крови может наблюдаться в течение терапии Торвакардом. Пациенты, у которых отмечается повышение уровня трансаминаз, должны находиться под контролем до возвращения уровня ферментов в норму. В том случае, если значения АЛТ или АСТ более чем в 3 раза превышают ВГН, предлогается понизить дозу Торвакарда или прекратить лечение.
Торвакард надлежит использовать с осторожностью у заболевших, злоупотребляющих алкоголем и/или имеющих заболевание печени. Активное заболевание печени или стойкое повышение активности аминотрансфераз неясного генеза служат противопоказаниями к назначению Торвакарда.
Лечение Торвакардом может вызвать миопатию. У пациентов с распространенными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК надлежит иметь в виду возможность развития миопатии (боли и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с ВГН). Заболевших нужно предупредить о том, что им надлежит срочно сообщить врачу о появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Терапию Торвакардом надлежит прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении иными лекарствами этого класса повышался при одновременном использовании циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых средств. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3А4, и/или транспорт лекарственных средств. Аторвастатин биотрансформируется под влиянием CYP3A4. Назначая аторвастатин в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессивными средствами, азольными противогрибковыми лекарствами или никотиновой кислотой в гиполипидемических дозах, надлежит тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать заболевших с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в периоды повышения дозировки любого лекарства. В подобных ситуациях возможно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такой контроль не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.
При использовании аторвастатина, как и других препаратов этого класса, описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Терапию Торвакардом надлежит временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков вероятной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (в частности, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, тяжелые обменные, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги). Перед началом терапии Торвакардом нужно попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии путем адекватной диетотерапии, повышения физической активности, снижения массы тела у заболевших с ожирением и лечения других состояний. Пациентов нужно предупредить о том, что им надлежит срочно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Воздействие на возможность управления автомобилем и работу с механизмами
О неблагоприятном влиянии Торвакарда на возможность управлять автомобилем и работу с механизмами не сообщалось.
Симптомы: возможна артериальная гипотензия.
Лечение: проведение симптоматической терапии. Специфического антидота нет. Гемодиализ неэффективен.
Риск миопатии во время лечения иными лекарственными средствами этого класса повышается при одновременном использовании циклоспорина, фибратов, эритромицина, противогрибковых препаратов, относящихся к азолам, и ниацина.
При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроокиси, снижались концентрации аторвастатина в плазме где-то на 35%, но степень уменьшения уровня Хс-ЛПНП при этом не менялась.
При одновременном использовании аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, поэтому взаимодействия с иными лекарствами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома не ожидается.
При одновременном использовании колестипола концентрации аторвастатина в плазме крови снижались где-то на 25%. Но гиполипидемический результат комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого лекарства по отдельности.
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Но при использовании дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась где-то на 20%. Больным, получающим дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуется наблюдение.
При одновременном использовании аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), которые ингибируют изофермент CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.
При одновременном использовании аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме крови не менялась.
Аторвастатин не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию терфенадина в плазме крови, который метаболизируется главным образом при участии CYP3A4; в связи с этим представляется маловероятным, что аторвастатин способен существенно повлиять на фармакокинетические параметры других субстратов CYP3А4.
При одновременном использовании аторвастатина и перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона и этинилэстрадиола где-то на 30% и 20% соответственно. Этот результат надлежит учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.
При изучении взаимодействия аторвастатина с варфарином и циметидином признаков клинически значимого взаимодействия не обнаружено.
При одновременном использовании аторвастатина 80 мг и амлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии не изменялась.
Одновременное использование аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента CYP3А4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина и антигипертензивных средств, а также с эстрогенами. Исследования взаимодействия со всеми специфическими лекарствами не проводились.
Фармацевтическая несовместимость неизвестна.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре от 10° до 30°C. Срок годности - 2 года.