Таблетки, покрытые оболочкой оранжево-белого цвета, круглые, двояковыпуклые, цилиндрической формы, с гравировкой "62.5" на одной стороне.
1 таб. бозентан (в форме моногидрата) 62.5 мг.
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия карбоксиметилкрахмал, повидон К90, глицерола трибегенат, магния стеарат, гипромеллоза, триацетин, тальк, титана диоксид CI 77891 (Е171), железа оксид желтый CI 77491 (Е172), железа оксид красный CI 77492 (Е172), этилцеллюлозная водная дисперсия (твердая часть).
Таблетки, покрытые оболочкой оранжево-белого цвета, овальные, двояковыпуклые, цилиндрической формы, с гравировкой "125" на одной стороне.
1 таб. бозентан (в форме моногидрата) 125 мг.
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, натрия карбоксиметилкрахмал, повидон К90, глицерола трибегенат, магния стеарат, гипромеллоза, триацетин, тальк, титана диоксид CI 77891 (Е171), железа оксид желтый CI 77492 (Е172), железа оксид красный CI 77491 (Е172), этилцеллюлозная водная дисперсия (твердая часть).
Клинико-фармакологическая группа: Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Вазодилататор.
Фармакологическое воздействие
Неселективный антагонист эндотелиновых рецепторов типа ETA и ETB. Вазодилататор.
Нейрогормон эндотелин-1 (ЕТ-1) считается одним из самых мощных в настоящее время вазоконстрикторов. Обладает возможностью индуцировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование миокарда и также проявляет провоспалительную активность. Эти эффекты вызываются эндотелином при связывании с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов.
Концентрации эндотелина-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и патологии соединительной ткани, в т.ч. при легочной артериальной гипертензии, склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что позволяет предположить патогенную роль ЕТ-1 при развитии этих заболеваний.
Бозентан конкурентно блокирует рецепторы ЕТ и не связывается с иными рецепторами, уменьшает сопротивление системных и легочных сосудов, что приводит к повышению объема сердечного выброса без увеличения ЧСС.
Всасывание
У здоровых добровольцев фармакокинетика бозентана зависит от дозировки и времени.
После приема внутрь системная экспозиция пропорциональна дозе до 500 мг. При приеме более высокой дозировки увеличение Cmax и AUC по отношению к дозе происходит непропорционально и меньшими темпами.
Абсолютная биодоступность бозентана после приема внутрь составляет где-то 50%, прием пищи не влияет на этот уровень. Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч.
Распределение и метаболизм
Бозентан на 98% связывается с белками плазмы крови.
Бозентан метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9 и CYP3A4 с образованием 3 метаболитов, и только один из них обладает фармакологической активностью. У заболевших с симптомами холестаза системное воздействие этого метаболита может возрастать.
Бозентан считается индуктором CYP2C9 и CYP3A4, а также вероятно CYP2C19 и Р-гликопротеина. In vitro бозентан подавляет эффективность транспортера BSEP (Bile Salt Export Pump), выводящего желчные кислоты на культурах гепатоцитов.
Выведение
Выводится с желчью, менее 3% дозировки обнаруживается в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
На основании исследований всех параметров возможно предположить, что на фармакокинетку бозентана во взрослой популяции не оказывают существенного влияния такие факторы, как пол, масса тела, расовая принадлежность или возраст пациента.
У детей с легочной артериальной гипертензией исследования проводились при введении доз, объем которых зависел от массы тела. Экспозиция бозентана снижалась со временем по характерному для бозентана графику, поскольку вещество известно своими свойствами вызывать аутоиндукцию ферментных систем печени. Средние показатели AUC у детей были ниже, чем у взрослых с легочной артериальной гипертензией.
В стационарной фазе системная экспозиция у детей с массой тела 10-20 кг, 20-40 кг и более 40 кг составляла соответственно 43%, 67% и 75% от уровня системной экспозиции у взрослых. Причины такого различия не выяснены, связь этого явления с гепатотоксичностью не установлена. Факторы пола и одновременного в/в введения эпопростенола не оказывали существенного влияния на фармакокинетику бозентана.
Нет данных о фармакокинетике у детей до 3 лет.
У заболевших с нарушениями функции печени легкой степени существенные изменения фармакокинетики не отмечены. Фармакокинетика бозентана у заболевших с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась. Траклир противопоказан у таких пациентов.
У заболевших с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) концентрации бозентана в плазме крови снижались где-то на 10%.
Концентрации в плазме крови метаболитов бозентана возрастали где-то в 2 раза по сравнению с пациентами, у которых была нормальная функция почек. Для заболевших с нарушениями функции почек не требуется коррекции дозировки. Отсутствует специфический клинический опыт лечения заболевших, которым назначен диализ. Учитывая физико-химические свойства вещества и высокую степень связывания с белками, значительного выведения бозентана из циркуляции во время диализа не ожидается.
Легочная артериальная гипертензия, в т.ч.:
Таблетки надлежит принимать внутрь утром и вечером независимо от времени приема пищи.
На начальном этапе терапию и наблюдение должен проводить только врач, имеющий опыт лечения легочной артериальной гипертензии. Начальная дозировка составляет 62.5 мг 2 раза/сут. в течение 4 недель, затем дозу увеличивают до поддерживающей дозировки 125 мг 2 раза/сут.
В случае клинического ухудшения (в частности, при снижении дистанции ходьбы во время 6-минутного теста не менее чем на 10% по сравнению с исходными показателями, определенными до начала терапии) несмотря на использование Траклира в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе не менее 4 недель), надлежит рассмотреть альтернативные методы лечения. Но у части заболевших, у которых не было терапевтического ответа после 8 недель приема Траклира, может наблюдаться положительный результат после дополнительных 4-8 недель терапии. Если принимается решение об отмене Траклира, это надо делать постепенно одновременно с применением альтернативной терапии.
В случае наступления клинического ухудшения через несколько месяцев после начала терапии несмотря на использование Траклира, целесообразность ее продолжения нужно пересмотреть. У части заболевших, у которых не замечено положительного эффекта при приеме дозировки 125 мг 2 раза/сут., толерантность к физической нагрузке может улучшиться при увеличении дозировки до 250 мг 2 раза/сут. Надлежит тщательно взвесить соотношение риска/пользы для больного с учетом того, что гепатотоксичность лекарства зависит от дозировки.
Детям препарат прописывают с учетом массы тела.
Масса тела (кг) / Начальная дозировка (4 недели) / Поддерживающая дозировка
Недостаточно документально подтвержденных данных в отношении эффективности и безопасности терапии у детей до 12 лет.
Есть лишь ограниченный опыт наблюдений после резкого прекращения терапии Траклиром. Нет сведений о серьезном обострении заболевания в результате такой отмены. Несмотря на то, чтобы избежать угрозы ухудшения клинического состояния из-за возможного эффекта отмены, предлогается постепенно снижать дозу (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней). Во время отмены терапии предлогается проводить интенсивный мониторинг состояния больного.
Не требуется коррекции дозировки для заболевших с легкими нарушениями функции печени. Траклир противопоказан больным с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести.
Для заболевших с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозировки.
Не требуется изменение дозировки при проведении диализа.
Не требуется коррекции дозировки для заболевших старше 65 лет.
Есть лишь ограниченный опыт терапии у заболевших с массой тела менее 40 кг.
Побочное воздействие
В числе побочных эффектов отмечались головная боль, приливы, чувство жара, нарушение функции печени, отеки нижних конечностей и анемия. Все эти явления были дозозависимыми.
Прекращение терапии вследствие развития побочных эффектов у заболевших с легочной артериальной гипертензией при применении лекарства в дозах 125 мг и 250 мг 2 отмечалось реже в группе, применявшей Траклир, чем у заболевших в группе плацебо (соответственно 5.5% и 10%).
Нарушения функции печени
Воздействие бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ). Повышение активности печеночных ферментов, преимущественно, наблюдалось в первые 16 недель терапии, развивалось постепенно, протекало бессимптомно и во всех случаях возвращалось без последствий к исходным уровням в течение периода от нескольких дней до 9 недель, спонтанно или после снижения/отмены вводимой дозировки. Механизм этих побочных эффектов остается невыясненным.
При проведении клинических исследований 3-кратное превышение активности печеночных ферментов, наблюдалось у 11.2% заболевших в группе бозентана по сравнению с 1.8% в группе плацебо. 3-кратное превышение уровня билирубина ассоциировалось с повышением уровня аминотрансфераз у 2 (0.3%) заболевших, применявших бозентан. У 9 из 74 заболевших с более чем 3-кратным повышением активности аминотрансфераз в группе бозентана наблюдались боли в области живота, тошнота/рвота и повышение температуры.
У заболевших с диагнозом легочная артериальная гипертензия число случаев повышения уровней печеночных аминотрансфераз (>3 х ВГН) составляло 12.7% в группе бозентана (n=165). Этот показатель составлял 11.6% у заболевших, принимавших бозентан 125 мг 2, и 14.3% у заболевших, принимавших бозентан по 250 мг 2 8-кратное увеличение наблюдалось у 2.1% заболевших с легочной артериальной гипертензией при приеме дозировки 125 мг 2 и у 7.1% заболевших с легочной артериальной гипертензией при приеме дозировки 250 мг 2
Гемоглобин
Снижение концентрации гемоглобина на завершающей стадии исследований по сравнению с исходными показателями у заболевших, принимавших бозентан, составляло 9 г/л, в группе плацебо - 1 г/л. Снижение на15% и более до уровня < 110 г/л наблюдалось у 5.6% заболевших, применявших бозентан, по сравнению с 2.6% в группе плацебо. У заболевших с легочной артериальной гипертензией при приеме доз 125 мг и 250 мг 2, клинически значимое снижение концентрации гемоглобина наблюдалось соответственно у 3% и 1.3% в группе бозентана и плацебо.
Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не пользующимся надежными методами контрацепции.
С осторожностью надлежит назначать препарат при нарушениях функции печени.
Бозентан обладает тератогенным эффектом и противопоказан при беременности.
Женщины детородного возраста должны пользоваться надежными средствами контрацепции во время терапии Траклиром и еще в течение не менее чем 3 мес после завершения терапии.
Траклир может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщины детородного возраста не должны использовать единственный метод гормональной контрацепции, они должны использовать дополнительный или альтернативный метод контрацепции. Во время терапии Траклиром предлогается ежемесячно проводить тест на беременность. Женщины, забеременевшие во время применения Траклира, должны быть проинформированы о потенциальном вреде для плода.
Не установлено, выделяется ли бозентан с грудным молоком. При необходимости применения лекарства в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить.
Использование при нарушениях функции печени
Не требуется коррекции дозировки для заболевших с легкими нарушениями функции печени.
Траклир противопоказан больным с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени тяжести.
Использование при нарушениях функции почек
Для заболевших с нарушениями функции почек не требуется проводить коррекцию дозировки.
Не требуется изменение дозировки при проведении диализа.
Не установлена эффективность Траклира у заболевших с тяжелой легочной артериальной гипертензией. Надлежит рассмотреть целесообразность перехода к другим средствам, рекомендованным при тяжелой стадии заболевания (в частности, эпопростенол) в случае ухудшения клинического состояния.
Не установлено соотношение пользы/риска у заболевших с легочной артериальной гипертензией I или II функционального класса по классификации ВОЗ. Не проводилось исследований по изучению вторичной легочной артериальной гипертензии, вызванной иными причинами, чем связанными с заболеваниями соединительной ткани (главным образом, склеродермией).
Траклир возможно назначать только в тех случаях, если системное систолическое АД выше 85 мм рт. ст.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз (ACT и/или АЛТ), связанное с приемом бозентана, имеет дозозависимый характер. Изменения активности печеночных ферментов зачастую происходит в течение первых 16 недель терапии. Такое повышение может быть частично обусловлено конкурентным ингибированием в процессе выведения желчных кислот гепатоцитами. Но к нарушениям функции печени может также приводить участие иных, еще не конца изученных механизмов.
Накопление бозентана в гепатоцитах, вызывающее цитолиз, который потенциально влечет за собой тяжелые поражения печени, или иммунный механизм также не исключаются из числа таких факторов. Риск развития дисфункции печени может также возрастать при одновременном приеме с Траклиром лекарственных средств, подавляющих воздействие транспортных насосов, выводящих желчные кислоты (bile salt export pump/BSEP), таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин А, хотя по данному аспекту существует лишь ограниченная информация.
Нужно контролировать уровень печеночных ферментов перед началом терапии, затем ежемесячно, а также через 2 недели после любого увеличения дозировки
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае тошноты, рвоты, повышения температуры, боли в животе, желтухе, при ощущении чрезмерной усталости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгии, миалгии, лихорадке), терапию надлежит прекратить, возобновление применения Траклира исключается.
Возобновление терапии Траклиром
Возобновить терапию Траклиром возможно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический результат от терапии превышает потенциальный риск, и если уровни печеночных аминотрансфераз не превышают показателей, зафиксированных до начала лечения. Предлогается проконсультироваться с гепатологом. Терапию надлежит возобновлять, соблюдая инструкции, подробно указанные в разделе "Режим дозирования".
Уровни аминотрансфераз надлежит проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии, затем еще через 2 недели и затем согласно приведенным выше рекомендациям.
Концентрация гемоглобина
Терапия с использованием Траклира ассоциируется с дозозависимым, умеренным снижением концентрации гемоглобина. Связанное с использованием Траклира снижение концентрации гемоглобина не считается прогрессирующим, уровень стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Предлогается проверять концентрацию гемоглобина перед началом терапии, затем делать это ежемесячно в течение первых 4 мес, затем каждые 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение концентрации гемоглобина, надлежит провести дальнейшие исследования с целью установления причин и необходимости проведения специфической терапии.
Легочные венно-окклюзионные заболевания
Нет данных по применению бозентана при лечении заболевших с легочной артериальной гипертензией, связанной с венно-окклюзионными заболеваниями. Но сообщалось о случаях развития угрожающего жизни отека легких при применении сосудорасширяющих средств (преимущественно простациклина) у таких заболевших. Таким образом, при появлении признаков отека легких на фоне приема Траклира у заболевших с легочной артериальной гипертензией надлежит учитывать возможность наличия сопутствующего венно-окклюзионного заболевания.
Больные с легочной артериальной гипертензией, сопровождающейся недостаточностью функции левого желудочка
Предлогается проводить мониторинг заболевших на наличие признаков задержки жидкости (в частности, увеличение массы тела) особенно, если у таких заболевших есть сопутствующая систолическая дисфункция в тяжелой форме. В таких случаях на начальном этапе предлогается использование диуретиков или увеличение дозировки уже применяющихся диуретических средств. Надлежит учесть возможность назначения диуретиков больным с признаками задержки жидкости перед проведением терапии Траклиром.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Не изучалось воздействие Траклира на возможность управлять автомобилем или работать с механизмами, требующими повышенного внимания. Траклир может вызывать сонливость, что может повлиять на возможность управлять автомобилем или механизмами.
При назначении бозентана здоровым добровольцам однократно в дозе 2400 мг и больным с иными заболеваниями кроме легочной гипертензии в дозе 2000 мг/ в течение 2 мес наиболее часто встречающимся побочным проявлением была головная боль в легкой или умеренной форме.
Отсутствует специфический опыт приема чрезмерной дозировки Траклира, превышавшей указанные дозировки. Передозировка может привести к выраженной артериальной гипотензии, требующей активной поддержки сердечно-сосудистой функции.
Надлежит избегать одновременного применения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9.
Бозентан считается индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, предположительно также индуцирует изофермент CYP2C19. Таким образом, концентрации веществ в плазме крови, метаболизирующихся этими изоферментами, будут снижаться при одновременном приеме Траклира. Надлежит учитывать возможность изменений в эффективности лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами. Вероятно потребуется корректировка дозировки этих лекарственных средств после начала приема, изменения дозировки или отмены Траклира при их одновременном применении. Бозентан метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Подавление активности этих изоферментов может привести к повышению концентрации бозентана в плазме крови. Воздействие ингибиторов изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана не изучалось. Надлежит соблюдать осторожность при применении такой комбинации. Одновременный прием флуконазола, подавляющего, главным образом, CYP2C9, а также до некоторой степени CYP3A4, может приводить к значительному увеличению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому в таком сочетании использовать препараты не предлогается. По этой же причине одновременное использование мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, итраконазол и ритонавир), а также ингибитора CYP2C9 (в частности, вориконазола) с Траклиром не предлогается.
Специальных исследований, посвященных вопросам взаимодействия с гормональными контрацептивами (в т.ч. пероральных и трансдермальных форм, инъекций, имплантатов), не проводилось. Поскольку эстрогены и прогестагены частично метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450, существует риск недостаточности контрацептивного эффекта при одновременном приеме Траклира. По этой причине женщины детородного возраста должны пользоваться дополнительными или альтернативными методами контрацепции во время приема Траклира.
Одновременное использование Траклира в сочетании с циклоспорином А противопоказано. Это связано с тем, что при их одновременном применении концентрации бозентана в плазме крови были где-то в 30 раз выше по сравнению с уровнями, отмечавшимися при введении только одного бозентана. В стабильной фазе концентрации бозентана в плазме крови были в 3-4 выше по сравнению с применением только одного бозентана. Механизм этого взаимодействия пока не выяснен. Концентрации циклоспорина А в крови (субстрат изофермента CYP3A4) снижались где-то на 50%.
Траклир не надлежит использовать одновременно с глибенкламидом из-за возрастания риска повышения уровней печеночных аминотрансфераз. Те больные, кому назначена гипогликемическая терапия, должны использовать альтернативное гипогликемическое средство. Концентрации бозентана в плазме крови также снижаются. Нет данных о лекарственном взаимодействии с иными производными сульфонилмочевины.
Не предлогается использовать Траклир одновременно с флуконазолом. Хотя этот аспект специально не изучался, данная комбинация может привести к значительному увеличению уровней концентрации бозентана в плазме крови.
Опыт одновременного применения бозентана и варфарина в рамках исследований эффективности лечения заболевших с диагнозом легочная артериальная гипертензия не привел к клинически значимым изменениям в соотношении МНО или в отношении используемой дозировки варфарина (сравнение исходных данных и показателей в конце клинических исследований). Не требуется проводить коррекцию дозировки варфарина или аналогичных пероральных антикоагулянтов в начале терапии бозентаном, но, предлогается более интенсивный контроль МНО, особенно в начале применения бозентана и на этапе повышения дозировки.
Одновременное использование Траклира в дозе 125 мг 2 раза/сут. в течение 5 дней снижало уровни концентрации симвастатина в плазме крови (субстрата изофермента CYP3A4) и активного метаболита β-гидроксикислоты на 34% и 46% соответственно. Одновременное использование симвастатина не влияло на уровни концентрации бозентана в плазме крови. Предлогается проводить контроль уровней холестерина с последующей коррекцией дозировки.
Одновременное использование Траклира в дозе 62.5 мг 2 раза/сут. в течение 6 дней и кетоконазола (мощного ингибитора CYP3A4) приводило где-то к 2-кратному увеличению концентраций бозентана. Корректировать дозу Траклира не требуется.
Подобные повышения уровней концентрации бозентана в плазме крови возможно ожидать при одновременном приеме других мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол и ритонавир), хотя в ходе исследований in vivo этого продемонстрировано не было. Но, при применении комбинированной терапии в сочетании с ингибитором СYP3A4 у заболевших с нарушенным метаболизмом CYP2C9 возрастает риск повышения концентрации бозентана в плазме крови на значительный уровень, что может приводить к развитию потенциально серьезных побочных эффектов.
Одновременное использование Траклира в дозе 500 мг 2 раза/сут. в течение 7 дней приводило к снижению AUC, Cmax and Cmin дигоксина на 12%, 9% и 23%, соответственно. Механизм этого взаимодействия может заключаться в индукции Р-гликопротеина. Клиническая значимость такого взаимодействия не представляется серьезной.
Ограниченные результаты исследования (АС-052-356, BREATHE-3), в ходе которого 10 детей получали Траклир в сочетании с эпопростенолом указывают на то, что после однократного и многократного введения дозировки Cmax и AUC бозентана были где-то одинаковыми у заболевших, получавших и не получавших, продолжительный курс эпопростенола в виде инфузий.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Срок годности - 3 года.