Таблетки продолговатые, светло-желтого цвета с делительной риской с обеих сторон и гравировкой "2,5/стилизованное изображение буквы h" и "2,5/HMR" с другой стороны.
1 таб. рамиприл 2.5 мг.
Вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, краситель железа оксид желтый.
Таблетки продолговатые, светло-розового цвета с делительной риской с обеих сторон и гравировкой "5/стилизованное изображение буквы h" и "5/HMR" с другой стороны.
1 таб. рамиприл 5 мг.
Вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, краситель железа оксид красный.
Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор АПФ.
Фармакологическое воздействие
Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ. Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, считается ингибитором АПФ длительного действия. В плазме крови и тканях этот фермент катализирует переход ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и повышение активности брадикинина приводит к расширению сосудов и вносит свой вклад в кардиопротективное и эндотелиопротективное воздействие рамиприла.
Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, в связи с этим рамиприл вызывает снижение секреции альдостерона.
Прием рамиприла приводит к значительному снижению ОПСС, в целом не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Прием рамиприла вызывает снижение АД как в положении лежа, так и в положении стоя без компенсаторного увеличения ЧСС. Гипотензивный результат начинается через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозировки лекарства и сохраняется в течение 24 ч. Максимальное антигипертензивное воздействие Тритаце развивается зачастую к 3-4 неделе постоянного приема лекарства и поддерживается в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема лекарства не приводит к быстрому и значительному увеличению АД.
Применение лекарства понижает смертность (включая внезапную смерть), риск развития выраженной сердечной недостаточности, понижает число госпитализаций пациентов с клиническими признаками хронической сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда.
У пациентов с диабетической и недиабетической клинически выраженной нефропатией препарат понижает скорость прогрессирования почечной недостаточности, а на доклинической стадии диабетической и недиабетической нефропатии рамиприл понижает альбуминурию.
Препарат благоприятно влияет на углеводный обмен и липидный профиль, вызывает снижение выраженной гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.
Всасывание
После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Пища не влияет на полноту всасывания, но замедляет абсорбцию.
Cmax рамиприла и рамиприлата достигается в плазме крови через 1 и 3 ч соответственно.
Распределение и метаболизм
Являясь пролекарством, рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму (главным образом в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит - рамиприлат. Кроме образования этого активного метаболита, при глюкуронировании рамиприла и рамиприлата образуются неактивные метаболиты - рамиприл дикетопиперазин и рамиприлат дикетопиперазин. Рамиприлат где-то в 6 раз более активно ингибирует АПФ, чем рамиприл.
Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет 73%, рамиприлата - 56%.
Vd рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и 500 л.
После ежедневного, однократного в течение дня приема лекарства в дозе 5 мг Css в плазме крови достигается к 4 дню. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза начального распределения и выведения с T1/2 рамиприлата приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с периодом T1/2 рамиприлата приблизительно 15 ч и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T1/2 рамиприлата приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза связана с медленной диссоциацией рамиприлата из связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла в дозе 2.5 мг и более Css концентрация рамиприлата в плазме достигается приблизительно через 4 дня лечения.
Выведение
При курсовом назначении лекарства T1/2 составляет 13-17 ч.
При приеме внутрь около 60% активного вещества выводится с мочой и около 40% с желчью, причем менее 2% выводится в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При нарушениях функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина (КК). Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата и их более медленному снижению по сравнению с пациентами с правильной функцией почек.
У заболевших, страдающих заболеваниями печени, замедляется превращение рамиприла в рамиприлат, концентрация рамиприла в плазме крови может увеличиваться в 3 раза, при этом Cmax в плазме крови рамиприлата не изменяется.
При сердечной недостаточности отмечается повышение концентрации рамиприлата в 1.5-1.8 раза. Но при приеме рамиприла в дозе 5 мг 1 раз/сут пациентами с сердечной недостаточностью после 2 недель лечения не наблюдалось клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата.
У лиц приклонного возраста фармакокинетика лекарства значительно не изменяется.
В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется с грудным молоком.
Препарат принимают внутрь. Таблетки надлежит проглатывать целиком (не разжевывая) до, во время или после еды и запивать достаточным количеством (1/2 стакана) воды. Дозу рассчитывают в зависимости от ожидаемого терапевтического эффекта и переносимости лекарства больным в каждом конкретном случае.
Если больной получает диуретики, то их нужно их отменить за 2-3 дня (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) до начала лечения Тритаце или, по крайней мере, сократить дозу принимаемых диуретиков.
При нарушении функции почек (КК 50-20 мл/мин/1.73 м2 поверхности тела) начальная дозировка – 1.25 мг. Наибольшая суточная дозировка – 5 мг.
При нарушении функции печени наибольшая суточная дозировка – 2.5 мг.
У пациентов, раньше принимавших диуретики, начальная дозировка – 1.25 мг.
При невозможности полностью устранить нарушение водно-электролитного баланса в случаях тяжелой артериальной гипертензии, а также у пациентов, для которых гипотензивная реакция представляет определенный риск (в частности, при уменьшении кровотока вследствие сужения коронарных артерий сердца или сосудов головного мозга), начальная дозировка –1.25 мг.
КК возможно рассчитать, используя показатели сывороточного креатинина по следующей формуле (уравнению Кокрофта):
Для мужчин:
Масса тела (кг) х (140 - возраст)
КК (мл/мин) = ------------------------;
72 х креатинин сыворотки (мг/дл)
для женщин: надлежит умножить результат, полученный в приведенном выше уравнении, на 0.85.
Лечение Тритаце зачастую считается длительным и его длительность в каждом конкретном случае определяется врачом.
При лечении артериальной гипертензии препарат прописывают 1 раз/сут, начальная дозировка - 2.5 мг, при необходимости дозу удваивают через 2-3 недели, в зависимости от реакции пациента на проводимую терапию; поддерживающая суточная дозировка - 2.5-5 мг, наибольшая суточная дозировка - 10 мг.
При лечении хронической сердечной недостаточности начальная суточная дозировка -1.25 мг 1 раз/сут. В зависимости от реакции пациента дозу возможно увеличивать. Предлогается удваивать дозу с интервалами в 1-2 недели. Дозировки от 2.5 мг и более принимать однократно или разделить на 2 приема. Наибольшая суточная дозировка - 10 мг.
При лечении хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда начальная дозировка составляет 5 мг в 2 приема - по 2.5 мг утром и вечером. При непереносимости этой дозировки, ее надлежит понизить до 1.25 мг 2 раза/сут в течение 2 дней. В случае увеличения дозировки ее предлогается делить на 2 приема в первые 3 дня. Впоследствии общую суточную дозу, первоначально разделенную на 2 приема, возможно принимать как разовую суточную дозу. Наибольшая суточная дозировка - 10 мг.
При тяжелой хронической сердечной недостаточности (IV степень по классификации NYHA) после инфаркта миокарда препарат прописывают в дозе 1.25 мг 1 раз/сут. У этой категории пациентов увеличивать дозу надлежит с особой осторожностью.
При лечении диабетической и недиабетической нефропатии начальная дозировка - 1.25 мг 1 раз/сут. Поддерживающая дозировка – 2.5 мг. При увеличении дозировки, ее надлежит удваивать с интервалом в 2-3 недели. Наибольшая суточная дозировка - 5 мг.
С целью предупреждения инфаркта миокарда, инсульта или "коронарной смерти" начальная дозировка – 2.5 мг 1 раз/сут. Увеличивать дозу надлежит путем ее удваивания через 1 неделю лечения. Через 3 недели дозировка может быть увеличена еще в 2 раза, наибольшая дозировка - 10 мг.
Побочное воздействие
Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня мочевины в сыворотке крови, гиперкреатининемия (особенно при одновременном назначении диуретиков), нарушение функции почек, почечная недостаточность; редко - гиперкалиемия, протеинурия, гипонатриемия, усиление существующей протеинурии или увеличение количества выделенной мочи.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - выраженное снижение АД, постуральная гипотензия, ишемия миокарда или мозга, инфаркт миокарда, аритмия, синкопе, ишемический инсульт, преходящая ишемия сосудов головного мозга, тахикардия, периферические отеки (в области голеностопных суставов).
Аллергические реакции: ангионевротический отек лица, губ, век, языка, голосовой щели и/или гортани, покраснение кожных покровов, ощущение жара, конъюнктивит, зуд, крапивница, другие высыпания на коже или слизистой (макуло-папулезная экзантема и энантема, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), пузырчатка (пемфигус), серозит, обострение псориаза, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), онихолиз, фотосенсибилизация; иногда - алопеция, развитие синдрома Рейно, повышение титра антинуклеарных антител, эозинофилия, васкулит, миалгия, артралгия, артрит.
Со стороны дыхательной системы: часто - сухой рефлекторный кашель, усиливающийся ночью, когда больной находится в горизонтальном положении, чаще всего он возникает у женщин и у некурящих (в некоторых случаях эффективна замена ингибитора АПФ). В случае продолжающегося кашля может потребоваться отмена лекарства. Возможны - катаральный ринит, синусит, бронхит, бронхоспазм, диспноэ.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в эпигастральной области, повышение активности ферментов печени и поджелудочной железы, билирубина; очень редко - холестатическая желтуха, расстройства пищеварения, рвота, диарея, запор и потеря аппетита, изменение вкуса ("металлический" привкус), снижение вкусовых ощущений и иногда даже потеря вкуса, сухость во рту, стоматит, глоссит, панкреатит; редко – воспаление слизистой оболочки ЖКТ, кишечная непроходимость, нарушение функции печени, с возможным развитием острой печеночной недостаточности.
Со стороны системы кроветворения: редко - уменьшение числа эритроцитов и снижение уровня гемоглобина от легкого до значительного, тромбоцитопения и лейкопения; иногда – нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нарушение равновесия, головная боль, нервозность, тремор, нарушение сна, слабость, спутанность сознания, депрессия, чувство беспокойства, парестезии, мышечные судороги.
Со стороны органов чувств: вестибулярные нарушения, нарушение вкуса, обоняния, слуха и зрения, шум в ушах. Прочие: снижение эрекции и полового влечения, лихорадка.
С осторожностью использовать при выраженных нарушениях функции печени и/или почек, при заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. при системной красной волчанке, склеродермии – повышен риск развития нейтропении или агранулоцитоза), при первичном гиперальдостеронизме, злокачественной артериальной гипертензии, митральном или аортальном стенозе, при угнетении костномозгового кроветворения, гиперкалиемии, гипонатриемии (риск дегидратации, артериальной гипотензии, почечной недостаточности), двустороннем стенозе почечных артерий или при стенозе артерии единственной почки, состоянии после трансплантации почки, состоянии, сопровождающемся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением натрия, у заболевших приклонного возраста, при сахарном диабете (из-за риска развития гиперкалиемии), тяжелых поражениях коронарных и церебральных артерий, при одновременном приеме с иммунодепрессантами и салуретиками.
Препарат Тритаце противопоказан к применению при беременности. Поэтому перед началом лечения надлежит убедиться в отсутствии беременности.
Если пациентка забеременела в период лечения, нужно как возможно раньше заменить Тритаце на другой препарат. В противном случае существует риск повреждения плода, особенно в I триместре беременности. Установлено, что препарат вызывает нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемию, гипоплазию черепа, олигогидрамнион, контрактуру конечностей, деформацию черепа, гипоплазию легких.
За новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, предлогается вести тщательное наблюдение для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии нужно поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств. У новорожденных и грудных детей есть риск олигурии и неврологических расстройств, вероятно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ (получаемых беременными и после родов). Предлогается тщательное наблюдение.
При необходимости назначения Тритаце в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью использовать при выраженных нарушениях функции печени и/или почек,
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью использовать при выраженных нарушениях функции почек.
Препарат противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин при поверхности тела 1.73 м2), при гемодиализе.
Лечение Тритаце зачастую считается длительным, его длительность в каждом конкретном случае определяется врачом. Оно также требует регулярного врачебного контроля, в частности, у пациентов с нарушенной функцией печени и почек. Зачастую предлогается до начала лечения скорректировать дегидратацию, гиповолемию или солевую недостаточность.
В случае крайней необходимости лечение препаратом возможно начинать или продолжать лишь в том случае, если одновременно приняты соответствующие меры предосторожности для предотвращения чрезмерного снижения АД и нарушения функции почек.
Нужно контролировать функцию почек, особенно в течение первых недель лечения. У пациентов с заболеваниями сосудов почек (в частности, при стенозе почечных артерий еще клинически не значимым, либо с односторонним гемодинамически значимым стенозом почечной артерии) в случаях имевшегося раньше нарушения функции почек, а также у пациентов, перенесших пересадку почки, нужно особо тщательное наблюдение.
Надлежит регулярно контролировать концентрацию калия и натрия в сыворотке крови. У пациентов с нарушением функции почек требуется более частый контроль этих показателей.
Нужно контролировать количество лейкоцитов (диагностика лейкопении). Особенно регулярный контроль предлогается в начале лечения, а также у пациентов, относящихся к группе риска - до 1 раза в месяц в первые 3-6 месяцев лечения у заболевших с повышенным риском нейтропении – при нарушении функции почек, системных заболеваниях соединительной ткани или получающих высокие дозировки диуретиков, а также при первых признаках развития инфекции.
При подтверждении нейтропении (число нейтрофилов менее 2000/мкл) терапию ингибиторами АПФ надлежит прекратить.
При появлении признаков нарушения иммунитета, обусловленного лейкопенией (в частности, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), нужен срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых) нужно также контролировать количество тромбоцитов в периферической крови.
До и во время лечения нужен контроль АД, функции почек, уровня гемоглобина в периферической крови, креатинина, мочевины, концентрации электролитов и активности печеночных ферментов в крови.
Нужно соблюдать осторожность при назначении лекарства пациентам, находящимся на малосолевой или бессолевой диете (увеличенный риск развития артериальной гипотензии). У заболевших со сниженным ОЦК (в результате терапии диуретиками) при ограничении потребления натрия, при диарее и рвоте вероятно развитие симптоматической артериальной гипотензии.
Транзиторная артериальная гипотензия не считается противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного появления выраженной артериальной гипотензии надлежит уменьшить дозу или отменить препарат.
Если в анамнезе есть указания на развитие ангионевротического отека, не связанного с приемом ингибиторов АПФ, то у таких заболевших все-таки существует увеличенный риск его развития при приеме Тритаце.
Надлежит соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений и/или жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии, вследствие уменьшения объема жидкости.
Не предлогается употреблять алкоголь.
Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) нужно предупредить хирурга/анестезиолога о использовании ингибиторов АПФ.
При возникновении отеков, в частности в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушения глотания или дыхания больной должен срочно прекратить прием лекарства. Ангионевротический отек в области языка, глотки, или гортани (возможные симптомы - нарушение глотания или дыхания) может угрожать жизни и приводить к необходимости оказания неотложной помощи.
Опыт применения Тритаце у детей, у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК ниже 20 мл/мин при поверхности тела 1.73 м2), а также у пациентов, получающих лечение гемодиализом, недостаточен.
После приема первой дозировки, а также при увеличении дозировки мочегонного средства и/или рамиприла, больные должны находиться в течение 8 ч под врачебным наблюдением во избежание развития неконтролируемой гипотензивной реакции. У заболевших с хронической сердечной недостаточностью прием лекарства может привести к развитию выраженной артериальной гипотензии, которая в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко – развитием острой почечной недостаточности.
Больные злокачественной артериальной гипертензией или сопутствующей тяжелой сердечной недостаточностью должны начинать лечение в условиях стационара.
У пациентов, получающих АПФ, описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока, в ходе проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (в частности, полиакрилонитриловых). На фоне лечения препаратом Тритаце надлежит избегать применения такого рода мембран, в частности, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В случае необходимости проведения этих процедур предпочтительно применение других мембран или отмена лекарства. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением сульфата декстрана. Поэтому данный метод не надлежит использовать у пациентов, которые получают ингибиторы АПФ.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность лекарства у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому назначение противопоказано.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения больной должен воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. вероятно головокружение, особенно после начальной дозировки Тритаце в случае приема диуретических средств.
Симптомы: выраженное снижение АД, шок, выраженная брадикардия, нарушения водно-электролитного равновесия, острая почечная недостаточность, ступор.
Лечение: промывание желудка, прием адсорбентов, натрия сульфата (при возможности в течение первых 30 мин). В случае развития артериальной гипотензии к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению солевого баланса может быть добавлено введение альфа1-адреностимуляторов (норэпинефрин, допамин) и ангиотензина II (ангиотензинамид).
При одновременном использовании с Тритаце солей калия, калийсберегающих диуретиков (в частности, амилорид, триамтерен, спиронолактон) наблюдается гиперкалиемия (нужен контроль содержания калия в сыворотке крови).
Одновременное применение Тритаце с антигипертензивными средствами (в частности, с диуретиками) и иными лекарствами, снижающими АД, приводит к усилению действия рамиприла.
При одновременном использовании со снотворными, опиоидными и анальгезирующими средствами вероятно резкое снижение АД.
Вазопрессорные симпатомиметические препараты (эпинефрин) и эстрогены могут вызвать ослабление действия рамиприла.
При одновременном использовании Тритаце с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, системными ГКС и иными лекарствами, которые могут изменить картину крови вероятно снижение количества лейкоцитов в крови.
При одновременном использовании с лекарствами лития вероятно повышение концентрации лития в плазме, что приводит к усилению кардио- и невротического действия лития.
При одновременном использовании Тритаце с пероральными гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулина происходит усиление гипогликемии.
НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота) могут уменьшать эффективность рамиприла.
При одновременном использовании с гепарином вероятно повышение концентрации калия в сыворотке крови.
Поваренная соль понижает эффективность рамиприла.
Этанол усиливает гипотензивный результат рамиприла.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 5 лет.