Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, выпуклые, овальной формы, с буквами "VGC" на одной стороне и цифрами "450" - на другой. 1 таб. вальганцикловир 450 мг. Вспомогательные вещества: повидон, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, стеариновая кислота (порошок). Наполнители оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, железа оксид красный (Е172), полисорбат, вода очищенная.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат.
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат. Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под влиянием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир - синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типа 1 и типа 2 (Herpes simplex), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барра, вирус ветряной оспы (Varicella zoster) и вирус гепатита В. В ЦМВ-инфицированных клетках под влиянием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под влиянием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму.
Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения лекарства составляет, соответственно, 18 ч и 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит в основном в инфицированных клетках.
Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК путем:
Клинический противовирусный результат Вальцита был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма заболевших с исходных 46% (32/69) до 7% (4/55) через 4 недели лечения Вальцитом.
Эффективность
Применение Вальцита позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как применение рекомендованных доз ганцикловира (в/в), эффективных при лечении ЦМВ ретинита.
Показано, что AUC ганцикловира коррелирует с величиной времени до прогрессирования ЦМВ ретинита. Частота ЦМВ заболевания в течение первых 6 мес после трансплантации составила 12.1% у пациентов, получавших Вальцит в дозе 900 мг/сут и 15.2% - у заболевших, получавших перорально ганцикловир в дозе 1 г 3 раза/сут с 10-й по 100-й день после трансплантации.
Частота острого отторжения в первые 6 мес была 29.7% у пациентов в группе валганцкловира и 36% - в группе ганцикловира.
Вирусная резистентность
При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной полимеразы (UL54).
Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот. Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 месяцев лечения валганцикловиром соответственно в 2%, 7%, 14% и 18% лейкоцитов выявляются мутации UL97. Фенотипической резистентности не было, но анализ был проведен на очень небольшом числе культур ЦМВ. Доклинические данные no безопасности Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное воздействие в клетках мышиной лимфомы и кластогенный результат в клетках млекопитающих. Эти результаты соответствуют положительным результатам исследования канцерогенности ганцикловира на мышах.
Как и ганцикловир, валганцикловир считается потенциальным канцерогеном. Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения лекарства в ганцикловир.
К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о вероятной репродуктивной токсичности. У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный результат. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях ниже терапевтических вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.
Данные, полученные на модели с использованием плаценты человека ex vivo, показывают, что ганцикловир протекает через плацентарный барьер, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход лекарства через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.
Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов и у заболевших СПИД и ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов. Биодоступность и функция почек обуславливают экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир.
Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после перорального приема валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек. Всасывание Валганцикловир считается пролекарством ганцикловира, нормально всасывающимся из ЖКТ и в стенке кишечника и печени быстро превращающимся в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%.
Системные концентрации валганцикловира невысокие и держатся недолго. AUC24 и Сmax составляют соответственно где-то 1% и 3% от таковых ганцикловира. Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозировки после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема лекарства после приема пищи. Если валганцикловир прописывают во время приема пищи в рекомендованной дозе 900 мг, возрастает как средняя AUC24 (где-то на 30%), так и средняя Сmax (где-то на 14%) ганцикловира.
Следовательно, Вальцит предлогается принимать во время приема пищи.
Распределение Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание Вальцита с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях лекарства от 0.5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный Vd ганцикловира после в/в введения составлял 0.680±0.161 л/кг.
Метаболизм
Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг радиоактивно меченного ганцикловира ни один из метаболитов не составлял более 1-2% радиоактивности, обнаруживаемой в кале или моче.
Выведение
Основным путем выведения Вальцита, как и ганцикловира, считается клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81.5±22% системного клиренса ганцикловира.
Фармакокинетика в особых популяциях заболевших
Ухудшение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением Т1/2 терминальной фазы.
Следовательно, больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозировки. Больным, находящимся на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин), не предлогается назначать Вальцит. Это обусловлено тем, что таким пациентам требуется индивидуальная дозировка Вальцита менее 450 мг.
Фармакокинетику валганцикловира изучали у заболевших со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира, равнялась где-то 60%, что совпадает с показателем в других категориях пациентов. AUC0-24 ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим трансплантацию печени.
Во избежание передозировки нужно строго соблюдать рекомендации по дозированию. Стандартный режим дозирования Вальцит надлежит принимать внутрь во время приема пищи. Вальцит быстро и в большой степени превращается в ганцикловир. Биодоступность ганцикловира из Вальцита в 10 раз выше, чем из капсул ганцикловира, поэтому нужно строго придерживаться описанного ниже режима дозирования Вальцита. Индукционная терапия
У заболевших с активным ЦМВ ретинитом рекомендованная дозировка Вальцита составляет 900 мг (2 таб. по 450 мг) 2 раза/сут в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия увеличивет риск миелотоксичности. Поддерживающая терапия После индукционной терапии или у заболевших с неактивным ЦМВ ретинитом рекомендованная дозировка составляет 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз/сут. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии возможно повторить. Для предупреждения ЦМВ инфекции после трансплантации органов рекомендуемая дозировка составляет 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз/сут с 10-го дня по 100-е сутки после трансплантации.
У заболевших с почечной недостаточностью нужно тщательно мониторировать уровень креатинина в сыворотке или клиренс креатинина. Коррекцию дозировки проводят в зависимости от клиренса креатинина, как показано в таблице ниже.
Клиренс креатинина рассчитывается в зависимости от уровня креатинина в сыворотке по следующей формуле:
Больным, находящимся на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин), не предлогается назначать Вальцит. У заболевших с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией, панцитопенией, угнетением костного мозга, апластической анемией лечение не надлежит начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток/мкл, а также если уровень гемоглобина ниже 80 г/л.
Правила обращения с препаратом
Таблетки запрещено разламывать или размельчать. Поскольку Вальцит потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, нужно соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Надлежит избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промывают водой.
Побочное воздействие
Данные клинических исследований
Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях Вальцита, ранее наблюдались при лечении ганцикловиром. Самые частые нежелательные явления, которые встречались при приеме валганцикловира у заболевших с ЦМВ ретинитом и СПИД: диарея, нейтропения, лихорадка, кандидоз полости рта, головная боль и слабость.
Наиболее частые нежелательные эффекты вне зависимости от их серьезности и связи с приемом лекарства у пациентов после трансплантации органов: диарея, тремор, отторжение трансплантата, тошнота, головная боль, отеки нижних конечностей, запор, бессонница, боли в спине, гипертензия, рвота. Большинство из них были слабо или умеренно выражены. Наиболее частыми нежелательными эффектами вне зависимости от серьезности, но связанными с приемом лекарства (вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации солидных органов были: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения.
Нежелательные явления, которые встречались у заболевших после трансплантации с частотой ≥2% и не были отмечены в группе заболевших с ЦМВ ретинитом: гипертензия, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, нарушение функции печени. Побочные эффекты, выявленные более чем у 5% пациентов с ЦМВ ретинитом и после трансплантации органов.
Дерматологические реакции: дерматит, повышенное потоотделение (ночью), зуд, акне.
Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия.
Прочие: в послеоперационном периоде возможны осложнения, боли после операции, инфекционные осложнения послеоперационной раны, усиление дренажа раны, плохое заживление раны. Далее перечислены серьезные нежелательные явления, связанные с приемом Вальцита, встречающиеся с частотой менее 5%, не упомянутые выше
Прочие: повышенная чувствительность к валганцикловиру.
Опыт применения ганцикловира
Поскольку Вальцит быстро превращается в ганцикловир, ниже приводятся нежелательные явления, описанные при лечении ганцикловиром и не упоминавшиеся выше.
Лабораторные показатели: повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня глюкозы в крови, гипопротеинемия.
Опыт постмаркетингового применения лекарства
Ниже приводятся нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе пострегистрационного применения ганцикловира, не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых запрещено исключить причинную связь с препаратом.
Поскольку Вальцит быстро и в большой степени превращается в ганцикловир, эти побочные реакции могут развиться и при лечении Вальцитом: анафилаксия, снижение фертильности у мужчин. Нежелательные явления, описанные при пострегистрационном применении лекарства, аналогичны наблюдавшимся в клинических исследованиях Вальцита и ганцикловира.
Из-за сходного химического строения Вальцита и ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам.
С осторожностью надлежит назначать препарат при почечной недостаточности, пациентам приклонного возраста (безопасность и эффективность не установлены).
Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения лекарства в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное воздействие у животных.
Во время лечения надлежит рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам предлогается использовать барьерный метод контрацепции во время лечения Вальцитом и не менее 90 дней после его окончания.
Безопасность Вальцита при беременности у человека не установлена. При беременности назначения Вальцита надлежит избегать, если только потенциальный положительный результат для матери оправдывает возможный риск для плода. Пери- и постнатальное развитие при применении валганцикловира и ганцикловира не изучалось, но запрещено исключить возможность выведения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка.
Следовательно, с учетом потенциальных преимуществ терапии Вальцитом для кормящей матери, нужно принять решение об отмене лекарства или прекращении грудного вскармливания.
Применение при нарушениях функции почек
У заболевших с почечной недостаточностью нужно тщательно мониторировать уровень креатинина и сыворотке или клиренс креатинина. Коррекцию дозировки проводят в зависимости от клиренса креатинина, как показано в таблице ниже.
Клиренс креатинина рассчитывается в зависимости от уровня креатинина в сыворотке по следующей формуле:
(140 - возраст) х масса тела [кг] для мужчин: = ______________________________________________ ;
72 х 0.011 х креатинин сыворотки [мкмоль/л] для женщин = 0.85 х показатель для мужчин. Клиренс креатинина (мл/мин).
Дозировка для индукционной терапии
Дозировка для поддерживающей терапии ≥60 900 мг 2 раза/сут 900 мг 1 раз/сут 40-59 450 мг 2 раза/сут 450 мг 1 раз/сут 25-39 450 мг 1 раз/сут 450 мг каждые 2 дня 10-24 450 мг каждые 2 дня 450 мг 2 раза в неделю Больным, находящимся на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин), не предлогается назначать Вальцит.
В экспериментальных исследованиях на животных выявлено мутагенное, тератогенное, сперматоцидное и канцерогенное воздействие ганцикловира. Вальцит надлежит считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того, вероятно, что Вальцит может временно или навсегда подавить сперматогенез.
У заболевших, получающих Вальцит (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии.
Лечение не надлежит начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток/мкл, или число тромбоцитов меньше 25 000 клеток/мкл, а также если уровень гемоглобина ниже 80 г/л. Не предлогается назначать Вальцит детям. Фармакокинетические характеристики, безопасность и эффективность лекарства в этой популяции не установлена. Биодоступность ганцикловира из Вальцита в 10 раз превышает таковую из капсул ганцикловира. Ганцикловир запрещено заменять на Вальцит в соотношении 1:1. Заболевших, которых переводят с капсул ганцикловира, надлежит информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток Вальцита, чем рекомендовано. В ходе лечения предлогается регулярно определять развернутую формулу крови с тромбоцитами.
Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией или тромбоцитопепией предлогается назначать гемопоэтические ростовые факторы и/или прерывать прием лекарства. Больным с почечной недостаточностью требуется коррекция дозировки, основанная на величине клиренса креатинина.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Судороги, седация, головокружение, атаксия или спутанность сознания, которые описаны при лечении Вальцитом и ганцикловиром, могут нарушить возможность к выполнению заданий, требующих определенного уровня бодрствования, включая вождение автомобиля и работу с машинами и механизмами.
У одного взрослого пациента применение лекарства в течение нескольких дней в дозах, не менее чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом поражения почек (снижение клиренса креатинина), развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.
Вероятно, что передозировка валганцикловира может проявиться признаками почечной токсичности. Понизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой возможно путем гемодиализа и гидратации.
Передозировка ганцикловира, вводимого в/в В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения лекарства были описаны случаи передозировки в/в вводимого ганцикловира. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями.
У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений: гематологическая токсичность (панцитопения, угнетение костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения), гепатотоксичность (гепатит, нарушение функции печени), нефротоксичность (усиление гематурии у больного с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина), гастроинтестинальная токсичность (боли в животе, диарея, рвота), нейротоксичность (генерализованный тремор, судороги).
На модели in situ кишечной проницаемости у крыс взаимодействия валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и микофенолата мофетилом не обнаружено. Вальцит превращается в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при применении Вальцита. Связывание ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, ожидать не надлежит.
У заболевших, получавших одновременно ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались судороги. Совместного назначения этих препаратов надлежит избегать, если только потенциальные преимущества не превышают возможный риск. Одновременный пероральный прием пробенецида может где-то на 20% уменьшать почечный клиренс ганцикловира и статистически достоверно (40%) увеличивать его AUC. Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию.
Заболевших, одновременно принимающих пробенецид и Вальцит, нужно наблюдать на предмет токсичности ганцикловира. При назначении одновременно с пероральным ганцикловиром AUC зидовудина может слегка, но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того, отмечается тенденция, хотя статистически недостоверная, к снижению концентраций ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах. Обнаружено, что концентрации диданозина в плазме при одновременном как в/в, так и пероральном применении ганцикловира стойко повышаются.
При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г/сут AUC диданозина возрастала на 84-124%, а при в/в введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Это повышение запрещено объяснить конкуренцией за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Но с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, надлежит тщательно наблюдать заболевших на предмет появления симптомов токсического действия диданозина.
С учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозировки в/в ганцикловира и пероральному приему микофенолата мофетила, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и микофенолата мофетила, возможно ожидать, что одновременное назначение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты.
Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. У заболевших с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, нужно соблюдать рекомендации по коррекции дозировки ганцикловира и проводить тщательное наблюдение. Зальцитабин увеличивает AUC0-8 ганцикловира, принятого внутрь, на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не происходит.
Клинически значимые изменения фармакокинетики зальцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации.
При одновременном приеме ставудина и перорального ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается. Триметоприм статистически достоверно (на 16.3%) понижает почечный клиренс перорального ганцикловира, принятого внутрь, что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием Т1/2 на 15%. Но клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC0-8 и Cmax при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение Cmin. Но вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекции дозировки не требуется.
При сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозировки данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина, получено не было.
Несмотря на то, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимального уровня креатинина в сыворотке. Назначение ганцикловира одновременно с иными лекарствами, оказывающими миелосупрессивный результат или нарушающими функцию почек (в частности, дапсоном, пентамидином, флуцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксимочевиной), может усиливать их токсическое воздействие.
Поэтому эти препараты возможно использовать одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности – 3 года. Препарат не надлежит использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.