Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-желтого цвета, продолговатые, с изображением логотипа фирмы голубого цвета на одной стороне. 1 таб. агомелатин 25 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, повидон, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия, стеариновая кислота, глицерол, гипромеллоза, краситель железа оксид желтый, макрогол 6000, титана диоксид.
Состав голубой краски: шеллак, пропиленгликоль, индигокармин лак алюминиевый.
Клинико-фармакологическая группа: Антидепрессант.
Фармакологическое воздействие
Антидепрессант, агонист мелатонина (МТ1- и МТ2-рецепторов) и антагонист серотонина (5-НТ2с-рецепторов). Агомелатин активен на валидированных моделях депрессии (тест наученной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), на моделях с десинхронизацией сердечного ритма, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса.
Показано, что агомелатин не влияет на захват монаминов и не имеет сродства к α-, β-адренорецепторам, гистаминовым рецепторам, холинорецепторам, допаминовым и бензодиазепиновым рецепторам; это объясняет отсутствие у агомелатина характерных для других антидепрессантов побочных эффектов на ЖКТ, сексуальные функции и сердечно-сосудистую систему.
Агомелатин, благодаря антагонистическому действию на серотониновые 5-НТ2с-рецепторы, усиливает высвобождение допамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга. В экспериментальных исследованиях на животных со смоделированным синдромом заторможенной фазы сна (Delayed Sleep Phase Syndrome) у слепых и старых животных было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов через стимуляцию мелатониновых рецепторов. При хроническом стрессе агомелатин препятствует возникновению "разорванного" (фрагментированного) сна. В опытах на здоровых добровольцах агомелатин не нарушал нормальную структуру сна и благотворно влиял на сон у заболевших депрессией. В терапевтических дозах агомелатин предотвращал развитие бессонницы и нарушений памяти с момента приема лекарства и до утра. Агомелатин не вызывает привыкания, что было показано в исследовании на здоровых добровольцах с использованием визуальной аналоговой шкалы или Опросника Исследовательского Центра по изучению пагубных пристрастий (Addiction Research Center Inventory - ARCI 49 check-list). Агомелатин также исследовали на предмет появления синдрома отмены у заболевших депрессией с помощью Опросника, выявляющего признаки синдрома отмены (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms, DESS).
Установлено, что синдром отмены не развивается даже при резком прекращении лечения. Агомелатин не влияет на массу тела. В ходе программы клинического развития агомелатина исследовалась его эффективность и безопасность на фоне большого депрессивного расстройства. В плацебо сравнительном контролируемом исследовании обследовано 4500 пациентов, из которых 2500 получали препарат от 6 недель до года. Агомелатин оказался статистически значимо более эффективным по сравнению с плацебо, при этом антидепрессивный результат наступает в течение 2 недель (разброс эффективности: от 49.1% до 61% против 34.3-46.3% в группе получавших плацебо). Были также получены достоверные данные об эффективности агомелатина у заболевших с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (показатели шкалы Гамильтона ≥25), составляющих более 2/3 популяции.
Исследования с активным контролем подтвердили полученные результаты. Агомелатин был также полезен при предварительно высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств. Изучалось воздействие агомелатина на сексуальную функцию заболевших депрессией с реммитирущим течением болезни. Использовалась Шкала изучения влияния на сексуальную сферу (Sex Effects Scale - SEXFX). Было показано, что агомелатин не вызывает сексуальных нарушений и не влияет на возникновение возбуждения и оргазма. У заболевших депрессией, начиная со второй недели лечения, агомелатин статистически значимо улучшал процесс засыпания, не вызывая при этом последующей дневной заторможенности (использовался Опросник Лидс - Leeds Questionnaire)
Всасывание
После приема внутрь агомелатин быстро и нормально (>80%) всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность при принятой внутрь терапевтической дозе составляет около 3% и варьирует в зависимости от эффекта "первого прохождения" через печень и индивидуальных различий параметров активности CYP1A2. При назначении в терапевтических дозах терапевтическая концентрация лекарства увеличивалась пропорционально дозе. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жира) не влиял ни на биодоступность, ни на скорость всасывания.
Распределение Vd в равновесном состоянии составлял порядка 35 л. Связывание с белками плазмы - 95% независимо от концентрации лекарства, возраста или наличия почечной недостаточности.
Метаболизм
После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, как правило за счет CYP1A2 (90%) и CYP2C9 (10%). Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина - не активны, быстро связываются и выводятся с мочой.
Выведение
T1/2 из плазмы составляет от 1 до 2 ч. Выведение происходит быстро. Высокий и, как правило, метаболический клиренс составляет порядка 1100 мл/мин. Выведение происходит как правило с мочой (80%) и в виде метаболитов. Количество неизмененного лекарства в моче незначительно. При неоднократном назначении лекарства кинетика не меняется.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Зависимость фармакокинетики лекарства от возраста не выявлена. Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью не замечено значимых изменений фармакокинетики, специального подбора доз лекарства для этой категории заболевших не требуется.
При сравнении действия лекарства у здоровых добровольцев (сопоставимых по возрасту, массе тела и количеству выкуриваемых сигарет) с пациентами с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс B по шкале Чайлд-Пью) степенями печеночной недостаточности, у последних наблюдалось увеличение продолжительности действия лекарства при назначении в дозе 25 мг/сут. При этом не наблюдалось никаких необычных нежелательных реакций.
Препарат прописывают внутрь. Рекомендуемая дозировка - 25 мг (1 таб.) 1 раз/сут вечером.
При необходимости, после двухнедельного лечения дозировка может быть увеличена до 50 мг (2 таб.) 1 раз/сут вечером. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, лекарственную терапию депрессий надлежит проводить, по крайней мере, еще в течение 6 мес после прекращения депрессивного эпизода. Вальдоксан возможно принимать независимо от приема пищи. Таблетку надлежит проглатывать целиком, не разжевывая.
В случае пропуска приема очередной дозировки, во время следующего приема Вальдоксан принимают в обычной дозе, не надлежит увеличивать дозу лекарства. Для улучшения контроля приема лекарства на блистере, содержащем таблетки, отпечатан календарь. Пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности препарат предлогается назначать в суточной дозе 25 мг (1 таб.). Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам приклонного возраста коррекция дозировки не требуется.
Для прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозировки.
Побочное воздействие
Клинические испытания Вальдоксана включали более 4600 пациентов. Более 2400 заболевших депрессией получали препарат в дозах 25-50 мг/сут. При этих дозах, в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях число побочных эффектов не отличалось от таковых в группе, получавших плацебо.
Побочные эффекты чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые две недели лечения. Наиболее часто наблюдались головокружение, тошнота, диарея, сухость слизистой оболочки рта, боль в животе и зуд. Частота появления головной боли в большинстве случаев не отличалась от таковой при лечении плацебо. Побочные эффекты были преходящими и, как правило, не требовали прекращения лечения.
При краткосрочных плацебо-контролируемых клинических испытаниях побочные реакции, которые расценивались как возможно связанные с лечением агомелатином в дозе 25-50 мг/сут, представлены ниже.
Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (> 1/100, < 1/10), иногда (> 1/1000, <1/100); редко (> 1/10 000 <1/1000); очень редко (<1/10 000).
Дерматологические реакции: часто - зуд (1.0% vs 0.5%); иногда - дерматит (0.5% vs 0.4%), экзема (0.2% vs 0.1%), эритематозная сыпь (0.2% vs отсутствие реакции).
Незначительный опыт применения агомелатина у беременных не показал какого-либо побочного действия на течение беременности, здоровье плода или новорожденного. В настоящее время других эпидемиологических сведений на этот счет не есть.
При беременности препарат надлежит использовать с осторожностью и в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли агомелатин с грудным молоком у человека.
При необходимости применения лекарства в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить. В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено никакого прямого или опосредованного вредного воздействия лекарства на беременность, развитие эмбриона или плода, родовую деятельность или постнатальное развитие.
Показано, что агомелатин и его метаболиты выделяются с грудным молоком у крыс.
Применение при нарушениях функции печени
Препарат противопоказан при тяжелой печеночная недостаточности. Пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности препарат предлогается назначать в суточной дозе 25 мг (1 таб.).
Применение при нарушениях функции почек
Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозировки не требуется.
Не предлогается одновременное применение Вальдоксана с флувоксамином, который считается сильным ингибитором CYP1A2 и 2С9 и может значительно замедлять метаболизм агомелатина. Как и при лечении иными антидепрессантами, надлежит с осторожностью использовать агомелатин у пациентов с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе и надлежит прекратить прием лекарства, если у больного появились симптомы мании. Агомелатин не увеличивает риск самоубийства. Однако поскольку при депрессии всегда существует риск самоубийства, который может периодически возникать вплоть до достижения стойкой ремиссии, в начале лечения требуется очень внимательное наблюдение за больными.
При слабой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс B по шкале Чайлд-Пью) степенях печеночной недостаточности наблюдалось увеличение экспозиции лекарства. Поскольку в состав вспомогательных веществ таблетки лекарства Вальдоксан входит лактоза, его не надлежит использовать у пациентов, страдающих непереносимостью лактозы как при врожденной форме непереносимости, так и при дефиците лактазы Лаппа или нарушении всасывания глюкозы-галактозы.
Как и при лечении иными антидепрессантами, не предлогается сочетать прием лекарства Вальдоксан с алкоголем.
Применение в педиатрии
Не предлогается применение лекарства у детей и подростков в возрасте до 18 лет из-за отсутствия достаточного количества клинических данных.
В исследованиях на здоровых добровольцах показано, что при приеме внутрь агомелатин нормально переносится в дозе до 800 мг/сут. Случаи передозировки агомелатина единичны. За время клинических испытаний известно о приеме дозировки до 300 мг/сут и до 375 мг/сут в сочетании с иными психотропными средствами. Во всех этих случаях не сообщалось о каких-либо признаках или симптомах передозировки.
Лечение: в случае передозировки специфические антидоты для агомелатина не известны. Показано проведение симптоматической терапии и обычный для таких случаев мониторинг в специализированных отделениях.
Потенциально возможное взаимодействие 90% агомелатина метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP1А2 и 10% - при участии CYP2C9/19. Поэтому любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут повышать или уменьшать биодоступность агомелатина.
Флувоксамин, который считается сильным ингибитором CYP1A2 и 2С9, может значительно замедлять метаболизм агомелатина (одновременное применение не предлогается). Пароксетин (ингибитор CYP1A2) и флуконазол (сильный ингибитор CYP2C9) не нарушают фармакокинетику агомелатина.
Было показано, что эстрогены, умеренные ингибиторы CYP1A2, усиливают воздействие агомелатина.
До тех пор, пока терапевтическая концентрация лекарства сохраняется в рамках обычного разброса показателей фармакокинетики, коррекции его дозировки не требуется. Курение усиливает воздействие CYP1А2, однако, как было показано, лишь незначительно понижает длительность действия агомелатина. Поэтому у курильщиков нет необходимости корректировать дозу. Вероятность действия агомелатина на другие лекарственные препараты Агомелатин не индуцирует и не ингибирует изоферменты CYP450 и поэтому не влияет на воздействие лекарственных средств, метаболизм которых связан с этими изоферментами.
У здоровых добровольцев агомелатин не изменял фармакокинетику теофиллина (CYP1А2). Агомелатин не меняет свободную концентрацию препаратов, которые в значительной степени связываются с белками плазмы и, в свою очередь, они не влияли на концентрацию агомелатина.
Между лоразепамом и агомелатином нет фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия. Между лекарствами лития и агомелатином не есть фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия. Отсутствуют данные о использовании агомелатина одновременно с электросудорожной терапией.
Поскольку в опытах на животных агомелатин не проявлял предрасполагающих к судорогам свойств, нежелательные последствия электросудорожной терапии при их совместном использовании представляются маловероятными.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте. Специальных условий для хранения лекарства не требуется. Срок годности - 3 года.