Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, продолговатые, без риски, на одной стороне голубыми чернилами нанесена надпись "VALTREX 500"; ядро таблетки белого или почти белого цвета. 1 таб. валацикловира гидрохлорид 556 мг, в т.ч. валацикловир 500 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон К90, магния стеарат, кремний коллоидный безводный, карнаубский воск, концентрат белого красителя, чернила для печати, содержащие бриллиантовый голубой 5312 (FT 203).
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат.
Фармакологическое воздействие
Противовирусный препарат. В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир под воздействием валацикловиргидролазы. Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster и Эпштейна-Барра, цитомегаловируса и вируса герпеса человека типа 6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира. Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов.
Для вирусов Herpes simplex, Varicella zoster и Эпштейна-Барра таким ферментом считается вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у цитомегаловируса и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в огромной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
У пациентов с сохраненным иммунитетом вирусы Herpes simplex и Varicella zoster с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко (менее 0.1%), но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, в частности, с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных. Резистентность обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после приема внутрь.
Всасывание
После приема внутрь валацикловир нормально абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение катализируется ферментом валацикловиргидролазой, выделенной из печени человека. После однократного приема 0.25-2 г валацикловира Cmax ацикловира у здоровых добровольцев с правильной функцией почек составляет в среднем 10-37 мкмоль (2.2-8.3 мкг/мл), а медиана времени достижения этой концентрации 1-2 ч.
При приеме валацикловира в дозе от 1 г биодоступность ацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи. Cmax валацикловира в плазме составляет всего 4% от концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30-100 мин после приема лекарства; через 3 ч уровень Cmax остается прежним или снижается.
Распределение
Степень связывания ацикловира с белками плазмы очень низкая - 15%.
Выведение У пациентов с правильной функцией почек T1/2 ацикловира составляет где-то 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80% дозировки) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде выводится менее 1% лекарства.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности T1/2 ацикловира составляет где-то 14 ч. Фармакокинетика валацикловира и ацикловира в значительной степени не нарушается у пациентов, инфицированных вирусами Herpes simplex и Varicella zoster. На поздних сроках беременности устойчивый суточный показатель AUC после приема 1 г валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1.2 г/сут.
Прием Валтрекса в дозе 1 г и 2 г не нарушает распределение и фармакокинетические показатели валацикловира у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми лицами.
У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, Cmax ацикловира равна или превосходит таковую у здоровых добровольцев, получающую такую же дозу лекарства, а суточные показатели AUC у них существенно выше.
Для лечения опоясывающего герпеса взрослым прописывают по 1 г 3 раза/сут в течение 7 дней. Для лечения заболеваний, вызванных вирусом Herpes simplex, взрослым Валтрекс прописывают по 500 мг 2 раза/сут. В случае рецидивов лечение надлежит проводить в течение 3 или 5 дней. В более тяжелых первичных случаях лечение надлежит начинать как возможно раньше, а его длительность должна быть увеличена с 5 до 10 дней. При рецидивах заболевания оптимальным считается назначение Валтрекса в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания.
В роли альтернативы для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) нормально назначение Валтрекса в дозе 2 г 2 раза в течение 1 дня. Вторую дозу надлежит принимать приблизительно через 12 ч (но не раньше, чем через 6 ч) после приема первой дозировки. При таком режиме дозирования длительность лечения не должна превышать 1 день, поскольку не дает дополнительных клинических преимуществ. Терапию надлежит начинать при появлении самых ранних симптомов губной лихорадки (т.е. пощипывание, зуд, жжение).
Для предупреждения (супрессии) рецидивов инфекций, вызванных вирусом Herpes simplex, взрослым при нормальных показателях иммунитета прописывают в дозе 500 мг 1 раз/сут. При очень частых рецидивах (10 и более раз в год) может быть более нормально назначение Валтрекса в суточной дозе 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза/сут). Взрослым при иммунодефиците предлогается назначать по 500 мг 2 раза/сут. Длительность лечения - 4-12 мес.
Для предупреждения инфицирования генитальным герпесом здорового партнера у гетеросексуальных взрослых пациентов с сохраненным иммунитетом и с числом обострений до 9 в год Валтрекс надлежит назначать по 500 мг 1 раз/сут в течение года и более каждый день при регулярных половых контактах, при нерегулярных половых контактах прием Валтрекса нужно начинать за 3 дня до предполагаемого полового контакта. Данные о профилактике инфицирования в других популяциях заболевших отсутствуют.
Для предупреждения цитомегаловирусной инфекции у взрослых и подростков старше 12 лет рекомендуемая дозировка составляет по 2 г 4 раза/сут. Препарат прописывают как возможно раньше после проведения трансплантации. Дозу надлежит снижать в зависимости от КК. Длительность курса составляет 90 дней, но может быть увеличена у пациентов с высоким риском развития инфекций. При почечной недостаточности режим дозирования устанавливают в зависимости от клиренса креатинина и показаний.
Пациентам, находящимся на гемодиализе, предлогается назначать Валтрекс сразу после окончания сеанса гемодиализа в дозе, предназначенной для заболевших с КК менее 15 мл/мин. Препарат надлежит использовать после окончания сеанса гемодиализа. Для предупреждения цитомегаловирусных инфекций Валтрекс предлогается назначать в следующих дозах. Пациентам, находящимся на гемодиализе, Валтрекс надлежит назначать после окончания сеанса гемодиализа.
Нужен частый контроль КК, особенно в период, когда функция почек быстро меняется (в т.ч. сразу после трансплантации или приживления трансплантата); дозу Валтрекса надлежит корректировать в соответствии с КК. Побочное воздействие Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и по частоте появления: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<10 000).
Указанные реакции обратимы и зачастую наблюдаются у заболевших с нарушением функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний. У заболевших с трансплантированным органом, получающих Валтрекс в высоких дозах (8 г/сут) для предупреждения цитомегаловирусной инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме в более низких дозах.
Дерматологические реакции: нечасто - сыпь, проявления фоточувствительности; редко - зуд. Аллергические реакции: очень редко - крапивница, ангионевротический отек, анафилаксия.
Прочие: у пациентов с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно при поздней стадии СПИД, получающих валацикловир в высоких дозах (8 г/сут ежедневно) в течение длительного времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в сочетании). Подобные побочные реакции были отмечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не получающих валацикловир.
С осторожностью надлежит использовать при клинически выраженных формах ВИЧ-инфекции.
Имеются ограниченные данные по применению Валтрекса при беременности. Валтрекс используют только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Зарегистрированные данные об исходе беременности у женщин, принимавших Валтрекс или зовиракс (ацикловир считается активным метаболитом валацикловира), не показали увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в регистр включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир при беременности, то убедительных и определенных заключений о безопасности применения валацикловира при беременности сделать запрещено. Ацикловир, основной метаболит валацикловира, выделяется с грудным молоком.
После приема валацикловира внутрь в дозе 500 мг Cmax ацикловира в грудном молоке в 0.5-2.3 раза (в среднем в 1.4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Отношение AUC ацикловира, находящегося в грудном молоке к AUC ацикловира в плазме матери колебалось от 1.4 до 2.6 (среднее значение 2.2). Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2.24 мкг/мл (9.95 мкг/М). При приеме матерью валацикловира внутрь в дозе 500 мг 2 раза/сут ребенок подвергнется такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0.61 мг/кг/сут. T1/2 ацикловира из грудного молока такой же как из плазмы крови. Валацикловир в неизмененном виде не определялся в плазме матери, грудном молоке или в моче ребенка.
Учитывая это, надлежит с осторожностью назначать Валтрекс матери в период лактации (грудного вскармливания). Но в/в введение зовиракса в дозе 30 мг/кг/сут используется у новорожденных для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса. В экспериментальных исследованиях валацикловир не оказывал тератогенного действия у крыс и кроликов. П/к введение ацикловира в общепринятых тестах на тератогенность не вызывало тератогенных эффектов у крыс и кроликов.
В дополнительных исследованиях на крысах нарушения развития плода были выявлены при п/к введении лекарства в дозах, которые вызывали повышение плазменной концентрации ацикловира до 100 мкг/мл и токсические эффекты в организме матери. При пероральном приеме валацикловир не вызывал нарушений фертильности у самцов и самок крыс.
Применение при нарушениях функции печени
При нарушениях функции печени у пациентов со слабо или умеренно выраженным циррозом печени (синтетическая функция печени сохранена) коррекции дозировки Валтрекса не требуется.
При исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым циррозом печени (с нарушением синтетической функции печени и наличием шунтов между портальной системой и общим сосудистым руслом) также не получено данных, свидетельствующих о необходимости коррекции режима дозирования; но клинический опыт применения лекарства Валтрекс у этой категории пациентов органичен. Нет данных о использовании Валтрекса в высоких дозах (4 г/сут и более) у пациентов с заболеваниями печени, поэтому надлежит с осторожностью назначать препарат в высоких дозах этой категории пациентов.
Применение при нарушениях функции почек
При почечной недостаточности режим дозирования устанавливают в зависимости от клиренса креатинина и показаний. Пациентам, находящимся на гемодиализе, предлогается назначать Валтрекс сразу после окончания сеанса гемодиализа в дозе, предназначенной для заболевших с КК менее 15 мл/мин. Препарат надлежит использовать после окончания сеанса гемодиализа. Для предупреждения цитомегаловирусных инфекций Валтрекс предлогается назначать в следующих дозах. Пациентам, находящимся на гемодиализе, Валтрекс надлежит назначать после окончания сеанса гемодиализа.
Нужен частый контроль КК, особенно в период, когда функция почек быстро меняется (в т.ч. сразу после трансплантации или приживления трансплантата); дозу Валтрекса надлежит корректировать в соответствии с КК.
Пациентам с риском дегидратации, особенно больным приклонного возраста, в период лечения Валтрексом нужно обеспечить адекватную гидратацию организма. У пациентов с почечной недостаточностью есть увеличенный риск развития неврологических осложнений.
При нарушениях функции печени у пациентов со слабо или умеренно выраженным циррозом печени (синтетическая функция печени сохранена) коррекции дозировки Валтрекса не требуется. При исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым циррозом печени (с нарушением синтетической функции печени и наличием шунтов между портальной системой и общим сосудистым руслом) также не получено данных, свидетельствующих о необходимости коррекции режима дозирования; но клинический опыт применения лекарства Валтрекс у этой категории пациентов органичен. Нет данных о использовании Валтрекса в высоких дозах (4 г/сут и более) у пациентов с заболеваниями печени, поэтому надлежит с осторожностью назначать препарат в высоких дозах этой категории пациентов.
Пациентам приклонного возраста коррекции дозировки не требуется, за исключением случаев значительного нарушения функции почек. Нужно поддерживать адекватный водно-электролитный баланс. Специальных исследований по изучению действия Валтрекса у пациентов при пересадке печени не проводилось.
Но было показано, что профилактическое назначение ацикловира в высоких дозах редуцирует цитомегаловирусную инфекцию. Супрессивная терапия Валтрексом понижает риск передачи генитального герпеса, но не исключает его полностью и не приводит к полному излечению. Во время терапии Валтрексом больной должен принять меры для обеспечения безопасности партнера при половых контактах.
Применение в педиатрии
Опыт клинического применения лекарства у детей отсутствует.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и работе с механизмами
Специальных предосторожностей не требуется.
В настоящее время данных по передозировке Валтрекса недостаточно.
Симптомы: при однократном приеме внутрь ацикловира в чрезмерной дозе до 20 г происходило частичное всасывание из ЖКТ, что не сопровождалось токсическим действием лекарства. Прием внутрь ацикловира в чрезмерных дозах в течение нескольких дней сопровождался желудочно-кишечными (тошнота, рвота) и неврологическими симптомами (головная боль, спутанность сознания). В/в введение ацикловира в чрезмерных дозах сопровождалось повышением уровня сывороточного креатинина и последующим развитием почечной недостаточности, при этом неврологические осложнения включали спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги и кому.
Лечение: больные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления признаков токсического действия. Гемодиализ существенно усиливает удаление ацикловира из крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой Валтрекса.
Клинически значимого взаимодействия лекарства Валтрекс с иными лекарственными средствами не установлено. Ацикловир выводится с мочой как правило в неизмененном виде в результате активной канальцевой секреции. После приема Валтрекса в дозе 1 г циметидин и пробенецид, которые блокируют канальцевую секрецию, повышают AUC ацикловира и уменьшают его почечный клиренс. Но коррекции дозировки Валтрекса при этом не требуется, т.к. ацикловир обладает широким терапевтическим индексом.
Нужно с осторожностью использовать Валтрекс в более высоких дозах (4 г/сут) одновременно с лекарственными лекарствами, которые конкурируют с ацикловиром за путь элиминации, т.к. существует риск повышения в плазме крови уровня одного или обоих препаратов или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила (иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации) при одновременном использовании этих препаратов.
Нужно соблюдать осторожность при сочетании Валтрекса в высокой дозе (4 г/сут и выше) с лекарствами, нарушающими функцию почек (в т.ч. циклоспорин, такролимус).
Список Б. Препарат надлежит хранить при температуре не выше 30°C в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.