Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной, бесцветной или немного желтоватой жидкости. 1 мл 1 фл. кладрибин 1 мг 10 мг. Вспомогательные вещества: натрия хлорид, калия фосфат однозамещенный, натрия фосфат двузамещенный, вода д/и.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат. Антиметаболит. Кладрибин (2-хлор-2'-дезоксиаденозин) считается аналогом 2'-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Лимфоидные клетки являются более чувствительными к кладрибину, чем нелимфоидные, поскольку первые обладают более высоким уровнем активности дезоксицитидинкиназы и низким уровнем активности 5'-нуклеотидазы. Кладрибин проявляет цитотоксическое воздействие (обусловленное действием активного метаболита 5'-трифосфата 2-хлор-2'-дезоксиаденозина) в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК.
Воздействие лекарства связано с ингибированием рибонуклеотидредуктазы, катализирующей реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Прекращение синтеза ДНК происходит также в результате ингибирования ДНК-полимеразы.
Кроме того, 5'-трифосфат 2-хлор-2'-дезоксиаденозина активизирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам в ДНК. Указанные явления являются причиной последующей гибели клетки.
Распределение
Концентрация лекарства в цереброспинальной жидкости составляет 25% от его концентрации в плазме.
Метаболизм
Препарат подвергается внутриклеточному метаболизму. На начальном этапе фосфорилирование до 5'-монофосфата осуществляет дезоксицитидинкиназа. Поскольку уровень активности дезоксицитидинкиназы выше такового для 5'-нуклеотидазы, а также вследствие устойчивости кладрибина к действию аденозиндезаминазы, в клетке быстро накапливаются все три фосфорилированные формы 2-хлор-2'-дезоксиаденозина, в т.ч. 5'-трифосфат 2-хлор-2'-дезоксиаденозина.
Выведение
При в/в введении T1/2 кладрибина составляет от 5.7 до 19.7 ч. Препарат в основном выводится с мочой (до 35%), незначительное количество (< 1%) выводится с калом.
В/в капельно в виде 2-часовых или 24-часовых инфузий. Рекомендованная дозировка составляет 0.09-0.1 мг/кг/сут в течение 7 дней. Зачастую проводится только один курс терапии. Длительность лечения и дозировки устанавливает врач в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния. Данные об увеличении противоопухолевого эффекта при проведении дополнительных курсов отсутствуют.
Перед введением необходимое количество концентрата разводят в 0.5-1 л 0.9% раствора натрия хлорида, при приготовлении инфузионного раствора для длительных (24-часовых) инфузий используют бактериостатический 0.9% раствор натрия хлорида, содержащий в роли консерванта бензиловый спирт.
Для приготовления инфузионного раствора не предлогается применять 5% раствор декстрозы в связи с усилением деградации кладрибина.
Побочное воздействие
Дерматологические реакции: сыпь, шелушение кожи, кожный зуд, крапивница.
Местные реакции: эритема, боль, отечность, тромбоз, флебит.
Прочие: повышение температуры тела, слабость, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, пурпура, петехии, носовые кровотечения, снижение иммунитета, предрасположенность к инфекциям, оппортунистическим инфекциям, вызванным Herpes simplex, Varicella zoster, Cytomegalovirus.
С осторожностью используют препарат при угнетении функции костного мозга, почечной и/или печеночной недостаточности, инфекционных осложнениях основного заболевания (после врачебной оценки соотношения риск/ожидаемая польза при введении кладрибина пациентам с инфекционными осложнениями), а также у пациентов приклонного возраста.
Беременность и лактация
Применение лекарства при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.
Применение при нарушениях функции печени
С осторожностью используют препарат при печеночной недостаточности.
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью используют препарат при почечной недостаточности.
Лечение Веро-кладрибином надлежит осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Наблюдающаяся при терапии Веро-кладрибином миелосупрессия дозозависима и зачастую обратима. Эффекты миелосупрессии Веро-кладрибина, главным образом, возникают в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и, как минимум, в течение 4-8 недель после нужен тщательный контроль за гематологическими показателями крови.
Особую осторожность надлежит соблюдать пациентам с исходным угнетением функции костного мозга любого происхождения из-за риска возникновения пролонгированной гипоплазии.
Лечение Веро-кладрибином может привести в некоторых случаях к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением уровня CD4 лейкоцитов. При возникновении лихорадочного состояния на фоне нейтропении нужен тщательный контроль за общим состоянием пациентов в течение первого месяца лечения и, в случае необходимости, назначение антибактериальной терапии.
В случае развития нейротоксичности лечение препаратом должно быть приостановлено до разрешения неврологической симптоматики. Лечение пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью надлежит проводить при тщательном контроле функции почек и печени. В случае возникновения симптомов нефро- или гепатотоксичности лечение Веро-кладрибином надлежит прекратить.
При отсутствии данных по фармакокинетике лекарства у пациентов приклонного возраста, нужно тщательное наблюдение пациентов данной возрастной категории при назначении терапии Веро-кладрибином.
Применение в педиатрии
Противопоказано применение лекарства у детей, поскольку безопасность и эффективность применения Веро-кладрибина у данной возрастной категории пациентов недостаточно изучена.
Симптомы: применение Веро-кладрибина в высоких дозах ассоциировалось с возникновением необратимой нейротоксичности (парапарез/тетрапарез), острой нефротоксичности и выраженным угнетением костномозгового кроветворения (нейтропения, анемия, тромбоцитопения).
Лечение: симптоматическое. Антидот к кладрибину неизвестен.
При назначении Веро-кладрибина одновременно или непосредственно после других миелотоксичных препаратов вероятно аддитивное угнетение функции костного мозга.
В случае назначения Веро-кладрибина в высоких (превышающих стандартные) дозах, в сочетании с циклофосфамидом и лучевой терапией, возрастает нейротоксичность (необратимые пара- и тетрапарезы) и нефротоксичность (острая почечная недостаточность). Комбинация Веро-кладрибина с аллопуринолом и антибиотиками усиливает кожную сыпь. При смешивании Веро-кладрибина с 5% раствором декстрозы происходит усиление деградации кладрибина.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 2 года.