Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде пористой массы почти белого цвета. 1 фл. флударабина фосфат 50 мг. Вспомогательные вещества: маннит, калия фосфат однозамещенный, натрия гидроксид.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат. Содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента, видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК- полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза К с последующим снижением белкового синтеза.
Всасывание
Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) считается водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). У пациентов с хроническим лимфолейкозом после разовой инфузии стандартной дозировки лекарства в течение 30 мин Cmax флударабина в плазме равная 3.5-3.7 мкМ достигается к окончанию инфузии. После 5 введений лекарства выявляется умеренное повышение Cmax до 4.4-4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. Максимальный уровень флударабина трифосфата (2-фтор-ара-АТФ) в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом отмечается, в среднем, к 4 ч и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови незначительное. Кумуляция флударабина после нескольких циклов терапии может быть исключена. Концентрация флударабина трифосфата в лейкемических клетках существенно выше, чем в плазме, что указывает на его накопление в опухолевых клетках.
Метаболизм
В организме человека флударабина фосфат быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида флударабина, который транспортируется в лейкемические клетки, где рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата - основного внутриклеточного метаболита флударабина, обладающего цитотоксической активностью.
Выведение
После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации флударабина с T1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной - 1-2 ч и терминальной - около 20 ч. T1/2 флударабина трифосфата из клеток-мишеней составляет, в среднем, от 15 до 23 ч. Флударабин выводится в основном с мочой (40-60% в/в введенной дозировки).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У лиц со сниженной функцией почек наблюдается уменьшение общего клиренса, что указывает на необходимость снижения дозировки. Не было выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита - дозозависима.
В/в струйно или капельно в течение 30 мин. Рекомендуемая дозировка - 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Перед введением содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. Для в/в струйного введения необходимую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела пациента) разводят в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида для в/в струйного введения и в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инфузионного введения. Длительность лечения зависит от эффекта и переносимости лекарства.
При хроническом лимфолейкозе Веро-флударабин используют до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, зачастую - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.
При неходжкинской лимфоме низкой степени злокачественности Веро-флударабин используют до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта надлежит обсудить необходимость проведения двух циклов консолидации (зачастую - 8 циклов).
Эффективность и безопасность применения флударабина у детей не изучены. У пациентов с нарушением функции почек: при КК от 30 до 70 мл/мин Веро-флударабин используют в редуцированной на 50% дозе, при этом лечение надлежит проводить под постоянным контролем показателей крови. При КК <30 мл/мин лечение Веро-флударабином противопоказано.
Побочное воздействие
Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: часто (>1%), редко (0.1-1%), очень редко (<0.1%).
Дерматологические реакции: кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Аллергические реакции: аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса во время и после применения флударабина (вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса).
Прочие: лихорадка, озноб, инфекции, недомогание, слабость, повышенная утомляемость, периферические отеки.
Надлежит с осторожностью использовать препарат после тщательной оценки соотношения риск/польза пациентам в ослабленном состоянии, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия, и/или гранулоцитопения), иммунодефиците, острой вирусной, грибковой или бактериальной инфекции, печеночной недостаточности (эффективность и безопасность применения флударабина не изучена), у детей и пациентов старше 75 лет (в связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина).
Беременность и лактация
Применение лекарства при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Женщинам детородного возраста надлежит использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии. Беременным женщинам работать с Веро-флударабином запрещено.
Применение при нарушениях функции почек
Противоаоказано применение флударабаина при сниженной функции почек (КК<30 мл/мин).
Лечение Веро-флударабином надлежит проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств. За пациентами, применяющими Веро-флударабином, надлежит вести тщательное наблюдение на предмет своевременного выявления симптомов гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичности. Предлогается периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови и определение клиренса креатинина.
В нечастых случаях у пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС). При монотерапии флударабином МДС не наблюдался. После переливания необлученной крови пациентам, получавшим лечение флударабином, наблюдалась реакция "трансплантат против хозяина" (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина) с высокой частотой летальных исходов.
В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Веро-флударабином, надлежит переливать только облученную кровь. Наблюдались единичные случаи усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабином. Поскольку флударабин может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, надлежит соблюдать осторожность при лечении пациентов с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).
Пациентов, получающих лечение Веро-флударабином, надлежит тщательно наблюдать на предмет появления признаков гемолитической анемии (снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса).
В случае развития гемолиза предлогается прекращение терапии Веро-флударабином. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС. Фертильным женщинам и мужчинам надлежит использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии. Во время и после лечения Веро-флударабином надлежит избегать вакцинации живыми вакцинами. Предлогается использовать латексные перчатки и защитные очки.
Надлежит избегать вдыхания лекарства. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки надлежит тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза надлежит тщательно промыть глаза большим количеством воды. Надлежит соблюдать правила использования и уничтожения цитостатических средств.
Применение в педиатрии
С осторожностью надлежит использовать препарат у детей вследствие того, что эффективность и безопасность применения лекарства у пациентов данной возрастной категории не изучены.
Симптомы: высокие дозировки флударабина вызывают необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и смерть.
Применение высоких доз также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.
Лечение: прекращение введения лекарства, проведение поддерживающей терапии. Специфический антидот неизвестен.
Не предлогается применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза во избежание летального исхода из-за высокой легочной токсичности. Терапевтическая эффективность флударабина может быть уменьшена дипиридамолом или иными ингибиторами захвата аденозина. Раствор Веро-флударабина для в/в применения запрещено смешивать с иными лекарствами.
Список Б. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.