Капсулы мягкие желатиновые, овальные, непрозрачные, одна половина капсулы желто-оранжевого цвета, другая - красновато-коричневого. 1 капс. третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) 10 мг. Вспомогательные вещества: воск пчелиный желтый, масло соевое гидрогенизированное, масло соевое частично гидрогенизированное, масло соевое. Состав оболочки капсул: желатин, глицерол, карион (сорбит, маннит, крахмал), титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный.
Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ретиноид.
Фармакологическое воздействие
Противоопухолевый препарат. Системный ретиноид, индуктор дифференциации клеток. Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) - природный метаболит ретинола, принадлежащий к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Исследования in vitro показали, что транс-ретиноевая кислота индуцирует дифференциацию и подавляет пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в т.ч. при миелолейкозах у человека.
Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты, причем α-рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.
Всасывание
Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) - эндогенный метаболит витамина А, в норме присутствующий в плазме. После приема внутрь нормально всасывается. Cmax в плазме крови достигается через 3 ч. Всасывание сильно колеблется как у разных заболевших, так и у одного и того же больного.
Распределение
Степень связывания с белками плазмы высокая. После достижения пика плазменная концентрация снижается. После однократного приема лекарства в дозе 40 мг концентрация в плазме возвращается к эндогенному уровню через 7-12 ч. При многократном приеме кумуляции лекарства не происходит, в тканях препарат не задерживается.
Метаболизм
Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) изомеризуется в 13-цис-ретиноевую кислоту и окисляется до 4-оксиметаболитов. При повторном приеме концентрация лекарства в плазме может существенно снижаться, вероятно, вследствие индукции ферментной системы цитохрома Р450, что увеличивает клиренс и понижает биодоступность лекарства после приема внутрь. Основным путем элиминации (60%) считается выведение почками в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации. Они имеют более продолжительный T1/2, чем транс-ретиноевая кислота, и могут в незначительных количествах кумулировать. Средний T1/2 составляет 0.7 ч.
Фармакокинетика в особых случаях
Особенности фармакокинетики и необходимость коррекции дозировки у заболевших с нарушением функции почек или печени не исследовались.
Препарат прописывают внутрь в суточной дозе 45 мг/м2 поверхности тела в 2 приема (для взрослых - где-то 8 капсул). Для детей предлогается та же дозировка, если только не появляются тяжелые токсические явления (в частности, дозу нужно понизить, если у ребенка появляются невыносимые головные боли).
Лечение надлежит продолжать от 30 до 90 дней до достижения полной ремиссии. После этого надлежит срочно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, в частности, три курса дауномицина и цитозин-арабинозида с интервалом 5-6 недель. Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при присоединении химиотерапии не нужно. Из-за отсутствия достаточной информации в отношении заболевших с почечной и/или печеночной недостаточностью нужно уменьшить дозу до 25 мг/м2 у данной категории пациентов.
Побочное воздействие
При лечении препаратом в рекомендованных дозах часто отмечались симптомы гипервитаминоза А, которые появляются при применении всех других ретиноидов.
Дерматологические реакции: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнктивы и других слизистых, с признаками воспаления или без; редко – образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.
Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке соотношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов. Синдром ретиноевой кислоты при остром промиелоцитарном лейкозе В клинических исследованиях часто отмечался гиперлейкоцитоз (75% заболевших).
У многих заболевших острым промиелоцитарным лейкозом (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК), который характеризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, возникновением легочных инфильтратов, артериальной гипотензии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. СРК нередко сопровождается гиперлейкоцитозом. Без лечения этот синдром может привести к летальному исходу. Информация о применении третиноина у детей ограничена. Имеется сообщения об учащении токсических явлений у детей, получающих третиноин, в частности, внутричерепной гипертензии.
Все нижеперечисленные меры должны рассматриваться во взаимосвязи с тяжестью заболевания и неотложностью терапии. Третиноин оказывает тератогенный результат. Поэтому препарат противопоказан женщинам, которые уже беременны. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает третиноин, независимо от дозировки и продолжительности лечения, существует очень высокий риск рождения ребенка с пороками развития.
Лечение прописывают пациенткам детородного возраста только в том случае, если удовлетворяется каждое из следующих условий:
Если, несмотря на эти меры предосторожности, во время лечения третиноином или в течение 1-го мес после отмены лекарства возникла беременность, риск рождения ребенка с пороками развития очень высок, особенно, если препарат был назначен в I триместре беременности.
Если начата терапия Весаноидом, кормление грудью надлежит прекратить.
Использование при нарушениях функции печени
Из-за отсутствия достаточной информации в отношении заболевших с печеночной недостаточностью нужно уменьшить дозу до 25 мг/м2 у данной категории пациентов.
Использование при нарушениях функции почек
Из-за отсутствия достаточной информации в отношении заболевших с почечной недостаточностью нужно уменьшить дозу до 25 мг/м2 у данной категории пациентов.
У заболевших с гиперлейкоцитозом, возникающим на фоне монотерапии третиноином, профилактика синдрома ретиноевой кислоты заключается в подключении полнодозной химиотерапии (антрациклинами) при контроле уровня лейкоцитов.
В настоящее время предлогается следующая схема терапии:
Поскольку в первый месяц терапии существует риск развития тромбоза, нужно соблюдать осторожность при лечении заболевших комбинацией Весаноида и антифибринолитических препаратов, таких как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота или апротинин. Весаноид должен назначаться только больным острым промиелоцитарным лейкозом под тщательным наблюдением врача гематолога или врача онколога.
В ходе лечения заболевших острым промиелоцитарным лейкозом третиноином должны проводиться поддерживающие мероприятия, в частности, профилактика кровотечения и противоинфекционная терапия. Нужно часто контролировать картину крови, показатели свертывания, функцию печени и концентрации триглицеридов и холестерина.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При лечении Весаноидом возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами может быть нарушена, особенно, если у заболевших появляется головокружение или сильные головные боли.
До настоящего времени случаи острой передозировки не описаны. По-видимому, случайная передозировка третиноина будет проявляться обратимыми симптомами, характерными для гипервитаминоза А. Дозировка, рекомендованная для заболевших острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозировки, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и считается меньшей, чем максимально переносимая дозировка для детей. Специфического лечения передозировки нет, но важно, чтобы пациент был помещен в гематологическое отделение.
Поскольку третиноин метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики одновременно принимаемых препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы. К лекарственным средствам, стимулирующим активность изоферментов системы цитохрома Р450, относятся рифампицин, глюкокортикостероиды, фенобарбитал и пентобарбитал.
Лекарственные средства, подавляющие активность изоферментов системы цитохрома Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин.
Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с Весаноидом нет. Сведения о возможном фармакокинетическом взаимодействии между третиноином и дауномицином и цитозин-арабинозидом отсутствуют.
У заболевших, одновременно получающих Весаноид и антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин), описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. Поэтому при необходимости назначения данной комбинации нужно соблюдать осторожность. Весаноид понижает противозачаточную эффективность малых доз прогестагенов ("мини-пили").
Системная терапия ретиноидами может привести к внутричерепной гипертензии. Поскольку препараты тетрациклинового ряда также могут повышать внутричерепное давление, их не надлежит назначать одновременно с Весаноидом.
Как и другие ретиноиды, Весаноид не надлежит использовать в сочетании с витамином А из-за усиления симптомов гипервитаминоза А.
Флаконы надлежит хранить плотно закрытыми, в защищенном от света месте, при температуре не выше 30°С. Блистеры надлежит хранить в защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 25°С. Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.