Таблетки, покрытые оболочкой голубого цвета, ромбовидные, немного двояковыпуклые, со срезанными и закругленными краями, с надписью "Pfizer" на одной стороне и "VGR 25" - на другой. 1 таб. сильденафил (в форме цитрата) 25 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, пленочное покрытие Opadry голубой и Opadry прозрачный.
Таблетки, покрытые оболочкой голубого цвета, ромбовидные, немного двояковыпуклые, со срезанными и закругленными краями, с надписью "Pfizer" на одной стороне и "VGR 50" - на другой. 1 таб. сильденафил (в форме цитрата) 50 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, пленочное покрытие Opadry голубой и Opadry прозрачный.
Таблетки, покрытые оболочкой голубого цвета, ромбовидные, немного двояковыпуклые, со срезанными и закругленными краями, с надписью "Pfizer" на одной стороне и "VGR 100" - на другой. 1 таб. сильденафил (в форме цитрата) 100 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, пленочное покрытие Opadry голубой и Opadry прозрачный.
Клинико-фармакологическая группа: Препарат, применяемый при нарушениях эрекции.
Фармакологическое воздействие
Препарат для лечения эректильной дисфункции. Силденафил считается мощным селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело, но усиливает расслабляющий результат NO на эту ткань посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле.
Ингибирование ФДЭ5 под действием силденафила приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, в результате чего происходит расслабление гладких мышц и усиление кровотока в кавернозном теле. Применение силденафила в рекомендованных дозах неэффективно при отсутствии сексуальной стимуляции. Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоформ фосфодиэстеразы (в 10 раз – ФДЭ6, более чем в 80 раз – ФДЭ1, более чем в 700 раз – ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7 – ФДЭ11).
В отношении ФДЭ5 силденафил приблизительно в 4000 раз более активен, чем в отношении ФДЭ3 – цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, участвующей в сокращении миокарда. У некоторых пациентов через 1 ч после приема лекарства в дозе 100 мг с помощью теста Farnsworth-Munsell 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого); через 2 ч после приема лекарства эти изменения отсутствовали.
Считается, что нарушение цветового зрения вызвано ингибированием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке. Силденафил не оказывает влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.
Фармакокинетика силденафила зависит от дозировки при приеме внутрь в рекомендуемом диапазоне доз.
Всасывание
После приема лекарства внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 40% (25-63%). In vitro силденафил в концентрации где-то 1.7 нг/мл (3.5 нМ) подавляет ФДЭ5 человека на 50%. После однократного приема 100 мг лекарства внутрь Cmax составляет 18 нг/мл (38нМ) и достигается при приеме до еды в течение 30-120 мин (в среднем 60 мин).
При приеме силденафила в сочетании с жирной пищей скорость всасывания снижается; Тmax увеличивается на 60 мин, а Cmax снижается в среднем на 29%.
Распределение Vd силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит где-то на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации силденафила. Менее 0.0002% дозировки (в среднем 188 нг) обнаруживали в сперме через 90 мин после приема силденафила.
Метаболизм
Силденафил метаболизируется, главным образом, в печени под действием микросомальных изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9. Основной циркулирующий метаболит, который образуется в результате N-десметилирования силденафила, подвергается дальнейшему метаболизму.
По селективности действия на ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а его активность в отношении ФДЭ5 in vitro составляет где-то 50% активности самого силденафила. Концентрация метаболита в плазме составляет где-то 40% от таковой силденафила. N-десметилметаболит подвергается дальнейшему метаболизму; его терминальный T1/2 составляет около 4 ч.
Выведение
Общий клиренс силденафила из организма равен 41 л/ч, а T1/2 в терминальную фазу – 3-5 ч. После приема внутрь силденафил выводится в виде метаболитов, как правило, с калом (где-то 80% дозировки) и в меньшей степени - с мочой (где-то 13% дозировки).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пожилых (65 лет и старше) пациентов клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного активного вещества в плазме где-то на 40% превышает его концентрацию у молодых (18-45 лет) пациентов.
При почечной недостаточности легкой (КК 50-80 мл/мин) и средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести фармакокинетические параметры силденафила после приема внутрь однократно (50 мг) не изменяются.
При почечной недостаточности тяжелой степени (КК ≤ 30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к где-то двукратному увеличению AUC (100%) и Cmax (88%) по сравнению с таковыми показателями при правильной функции почек у пациентов той же возрастной группы.
У пациентов с циррозом печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и Cmax (47%) по сравнению с таковыми показателями при правильной функции печени у пациентов той же возрастной группы.
Силденафил полезен только при наличии сексуальной стимуляции.
Препарат принимают внутрь. Для большинства пациентов рекомендуемая дозировка составляет 50 мг где-то за 1 ч до сексуальной активности. С учетом эффективности и переносимости дозировка может быть увеличена до 100 мг или снижена до 25 мг. Наибольшая рекомендуемая кратность применения – 1 раз/сут. У пациентов приклонного возраста коррекции дозировки не требуется.
При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) коррекции дозировки не требуется, при почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин) дозу понижают до 25 мг.
При нарушениях функции печени дозу лекарства возможно понизить до 25 мг. При совместном применении с ритонавиром наибольшая разовая дозировка силденафила должна составлять 25 мг, не чаще чем 1 раз в 48 ч.
При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как эритромицин, саквинавир, кетоконазол, итраконазол) начальная дозировка должна составлять 25 мг. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, начинать принимать силденафил надлежит только после того, как будет достигнута стабилизация гемодинамики у этих пациентов. Надлежит рассмотреть целесообразность снижения начальной дозировки силденафила.
Побочное воздействие
Побочные эффекты зачастую преходящие и легкие или умеренно выраженные. Частота нежелательных явлений повышается с увеличением дозировки. При применении лекарства в дозах, превышавших рекомендуемые, побочные эффекты были сходными с отмеченными выше, но зачастую встречались чаще. Ниже перечислены нежелательные явления, зарегистрированные в процессе постмаркетингового применения.
С осторожностью надлежит использовать препарат при анатомической деформации полового члена (в т.ч. при ангуляции, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони), при заболеваниях, предрасполагающих к развитию приапизма (таких как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкоз, тромбоцитопения), при заболеваниях, сопровождающихся кровоточивостью, при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, наследственном пигментном ретините, сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, перенесенном в последние 6 мес инфаркте миокарда, инсульте, тяжелых, угрожающих жизни аритмиях, артериальной гипертензии (АД более 170/100 мм рт.ст.) или гипотензии (АД менее 90/50 мм рт.ст.).
Силденафил не предназначен для применения у женщин.
Применение при нарушениях функции печени
При нарушениях функции печени дозу лекарства надлежит понизить до 25 мг.
Применение при нарушениях функции почек
При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) коррекции дозировки не требуется, при почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин) дозу понижают до 25 мг.
Для диагностики нарушений эрекции, определения их возможных причин и выбора адекватного лечения нужно собрать полный медицинский анамнез и провести тщательное физикальное исследование. Сексуальная активность представляет определенный риск при заболеваниях сердца; в связи с этим перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции врач может посчитать нужным исследование сердечно-сосудистой системы.
Сексуальная активность считается нежелательной у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 месяцев инфарктом миокарда или инсультами, угрожающими жизни аритмиями, артериальной гипертензией (АД>170/100 мм рт.ст.) или гипотензией (АД<90/50 мм рт.ст.). Силденафил оказывает системное вазодилатирующее воздействие, которое приводит к преходящему снижению АД. Этот результат не считается клинически значимым и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов.
Но до назначения силденафила врач должен тщательно взвесить риск нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у заболевших с обструкцией выходного тракта левого желудочка (в частности, аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы. Были отмечены редкие случаи развития передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза как причина ухудшения или потери зрения, на фоне применения всех ингибиторов ФДЭ5, включая силденафил.
Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как экскавация (углубление) головки зрительного нерва, возраст свыше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия, курение. Причинно-следственной связи между приемом ингибиторов ФДЭ5 и передней ишемической оптической невропатией неартериального генеза не выявлено. Врач должен информировать пациента о повышении риска развития передней ишемической оптической невропатии неартериального генеза, если раньше это состояние у него уже отмечалось.
Поскольку совместное применение силденафила и альфа-адреноблокаторов может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов, силденафил надлежит с осторожностью назначать пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, начинать принимать силденафил надлежит только после того, как будет достигнута стабилизация гемодинамики у этих пациентов.
Надлежит рассмотреть целесообразность снижения начальной дозировки силденафила. Кроме того, врач должен проинфомировать пациентов о том, какие действия надлежит предпринять в случае возникновения симптомов постуральной гипотензии. Силденафил усиливает антиагрегантный результат натрия нитропруссида (донатора оксида азота) на тромбоциты человека in vitro. В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1.1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0.3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. У незначительного числа заболевших с наследственным пигментным ретинитом имеются наследственные нарушения фосфодиэстераз сетчатки. Сведений о безопасности применения силденафила у заболевших с пигментным ретинитом нет; в связи с этим у таких заболевших силденафил надлежит использовать с осторожностью.
Препараты, предназначенные для лечения нарушений эрекции, не надлежит назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна. Безопасность и эффективность силденафила при применении в комбинации с иными средствами, предназначенными для лечения нарушений эрекции, не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не предлогается.
Применение в педиатрии
Силденафил не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
На фоне приема лекарства Виагра какого-либо отрицательного влияния на возможность управлять автомобилем или иными техническими средствами не наблюдалось, но поскольку при приеме лекарства вероятно снижение АД, развитие хроматопсии, затуманенного зрения, надлежит внимательно относиться к индивидуальному действию лекарства в указанных ситуациях, особенно в начале лечения и при изменении режима дозирования.
При однократном приеме лекарства в дозе до 800 мг нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме силденафила в более низких дозах, но встречались чаще.
Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. Диализ не ускоряет клиренс силденафила, т.к. последний активно связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.
Воздействие других лекарственных средств на метаболизм силденафила Метаболизм силденафила происходит, как правило, в печени под действием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9, поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила.
При одновременном применении ингибиторов CYP3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила. Циметидин (800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором CYP3A4, при одновременном приеме с силденафилом (50 мг) вызывает повышение концентрации силденафила в плазме на 56%. Однократный прием силденафила в дозе 100 мг одновременно с эритромицином, специфическим ингибитором CYP3A4 (при приеме эритромицина 2 раза/сут по 500 мг в течение 5 дней), на фоне достижения постоянного уровня эритромицина в крови приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.
При одновременном применении силденафила (однократно в дозе 100 мг) и саквинавира, являющегося как ингибитором ВИЧ-протеазы, так и ингибитором CYP3A4 (при приеме саквинавира 3 раза/сут в дозе 1200 мг), на фоне достижения постоянного уровня саквинавира в крови, Cmax силденафила в крови повышалась на 140%, а AUC увеличивалась на 210%. Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. Более сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол или итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.
Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ритонавира, являющегося ингибитором ВИЧ-протеазы и сильным ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 (при приеме ритонавира по 500 мг 2 раза/сут), на фоне достижения постоянного уровня ритонавира в крови, Cmax силденафила увеличивалась на 300% (4-кратно), а AUC на 1000% (11-кратно). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови приблизительно составлял 200 нг/мл (сравнительная концентрация при однократном применении одного силденафила через 24 ч составила 5 нг/мл). Если силденафил принимают в рекомендуемых дозах пациенты, получающие одновременно сильные ингибиторы CYP3A4, то Cmax свободного силденафила не превышает 200 нМ, и препарат нормально переносится. Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность силденафила.
Ингибиторы CYP2С9 (такие как толбутамид, варфарин), CYP2D6 (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты кальция не оказывают влияния на фармакокинетические параметры силденафила. Одновременный прием азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияния на AUC, Cmax, Tmax, константу скорости выведения и T1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Воздействие силденафила на другие лекарственные средства
Силденафил считается слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ИK50150 мкмоль). Маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов. Силденафил усиливает гипотензивное воздействие нитратов как при длительном применении, так и при применении по острым показаниям. В связи с этим применение силденафила в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.
При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 мг и 8 мг) и силденафила (25 мг, 50 мг и 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение систолического/диастолического АД в положении лежа на спине составляло 7/7 мм pт.cт., 9/5 мм рт.ст. и 8/4 мм рт.cт. соответственно, а в положении стоя - 6/6 мм pт.cт., 11/4 мм pт.cт. и 4/5 мм рт.ст. соответственно. Сообщается о нечастых случаях развития у таких пациентов симптоматической постуральной гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока). У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии.
Признаков значимого взаимодействия силденафила с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP2С9, не выявлено. Силденафил в дозе 100 мг не оказывает влияния на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы при их постоянной концентрации в крови, таких как саквинавир и ритонавир, одновременно являющихся субстратами CYP3A4. Силденафил (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливает гипотензивное воздействие этанола у здоровых добровольцев при максимальном уровне этанола в крови в среднем 80 мг/дл.
У заболевших с артериальной гипертензией признаков взаимодействия силденафила (100 мг) с амлодипином не выявлено. Среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет: систолического – на 8 мм рт.ст., диастолического – на 7 мм рт.ст. Применение силденафила в сочетании с антигипертензивными средствами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.
Препарат надлежит хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре до 30°С. Срок годности – 5 лет.