Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "VOR50" - на другой. 1 таб. вориконазол 50 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, глицерола триацетат.
Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "Pfizer" на одной стороне и "VOR200" - на другой. 1 таб. вориконазол 200 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат. Состав оболочки: гипромеллоза, титана диоксид, лактозы моногидрат, глицерола триацетат.
Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый препарат.
Фармакологическое воздействие
Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция считается ключевым этапом биосинтеза эргостерола. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, активен в отношении Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам. Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp. Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii). In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл. In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., но клиническое значение ее неизвестно.
Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.
Всасывание и распределение
Фармакокинетика вориконазола считается нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозировки наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. Увеличение пероральной дозировки с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC в среднем в 2.5 раза. При в/в введении или приеме внутрь ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если препарат прописывают 2 раза/сут в средних (не в ударных) дозах, то происходит кумуляция лекарства, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; Cmax в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%, при повторном приеме с пищей с большим содержанием жиров Cmax и AUC снижаются на 34% и 24% соответственно.
Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Расчетный Vd вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 л/кг, что указывает на активное распределение лекарства в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.
Метаболизм и выведение
По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под влиянием печеночных изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% пациентов европеоидной и негроидной расы. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом.
У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола считается N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью. В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозировки лекарства.
После повторного приема внутрь или в/в введения в моче обнаруживается где-то 83% и 80% дозировки лекарства с радиоактивной меткой соответственно. Большая часть (>94%) общей дозировки выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и в/в введения. T1/2 вориконазола в терминальной фазе зависит от дозировки и составляет где-то 6 ч при приеме лекарства внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол и возраст. При повторном приеме лекарства внутрь Cmax и AUC у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) нет. Необходимости коррекции дозировки в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны. При повторном приеме лекарства внутрь Cmax и AUC у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Значимых различий Cmax и AUC у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет) нет.
Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозировки при использовании у пациентов приклонного возраста не требуется. Средние Css лекарства в плазме у детей, получающих препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставимы с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация была 1186 нг/мл у детей и 1155 нг/мл у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая дозировка у детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.
Нарушение функции почек. При однократном приеме лекарства внутрь в дозе 200 мг у пациентов с правильной функцией почек и пациентов от легких (КК 41-60 мл/мин) до тяжелых (КК менее 20 мл/мин) нарушений функции почек фармакокинетика вориконазола значительно не зависит от степени нарушений. Связывание с белками плазмы сходно у заболевших с различной степенью почечной недостаточности.
Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь лекарства в дозе 200 мг AUC вориконазола у пациентов с легкой или умеренно выраженной степенью тяжести цирроза печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) на 233% выше, чем у пациентов с правильной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови.
При повторном приеме лекарства внутрь AUC вориконазола сопоставима у заболевших с умеренно выраженным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза/сут, и у пациентов с правильной функцией печени, получающих вориконазол в дозе 200 мг 2 раза/сут. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) нет.
Вифенд внутрь принимают за 1 ч или через 1 ч после еды. Взрослым Вифенд прописывают внутрь в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной. Учитывая высокую биодоступность лекарства при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.
Подбор дозировки
При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая дозировка для приема внутрь может быть увеличена до 300 мг каждые 12 ч, а у пациентов с массой тела до 40 кг дозу возможно увеличить до 150 мг каждые 12 ч. При непереносимости лекарства в этой более высокой дозе ее понижают по 50 мг до достижения дозировки 200 мг каждые 12 ч внутрь (или 100 мг каждые 12 ч для пациентов с массой тела менее 40 кг).
При одновременном использовании с фенитоином поддерживающую дозу Вифенда для приема внутрь увеличивают с 200 до 400 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг). При одновременном использовании с рифабутином поддерживающую дозу Вифенда для приема внутрь увеличивают с 200 до 350 мг каждые 12 ч (со 100 мг до 200 мг каждые 12 ч у пациентов с массой тела менее 40 кг). Продолжительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.
Коррекции режима дозирования у лиц приклонного возраста не требуется. Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вифенда для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозировки. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
При остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) коррекция дозировки лекарства не требуется, но надлежит контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.
У пациентов с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуют назначать Вифенд в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 раза.
Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вифенд возможно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае нужно постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности лекарства. Опыт применения лекарства Вифенд у детей ограничен, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования. Если возможен прием лекарства внутрь, то дозу округляют до ближайшей кратной 50 мг, и прописывают в виде целых таблеток. Переносимость более высоких доз у детей не изучена. Для детей в возрасте от 12 лет до 16 лет режим дозирования лекарства такой же, как для взрослых.
Побочное воздействие
Наиболее распространенные побочные реакции: зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе.
Побочные реакции зачастую были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности лекарства от возраста, расы или пола не выявлено. Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при использовании лекарства и, вероятно, связанные с проводимой терапией. Критерии оценки частоты побочных явлений: очень часто - ≥10%; часто - от ≥1% до <10%; редко – от ≥0.1% до <1%; очень редко – от 0.01% до <0.1%.
Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме крови или дозами лекарства и в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (без изменения дозировки или после ее коррекции) или при ее отмене.
У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, гепатита, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).
Дерматологические реакции в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Но при появлении сыпи пациента надлежит тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений препарат надлежит отменить. Фоточувствительность развивается при длительном использовании лекарства.
При повторном использовании отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Результат более длительного (более 29 дней) применения лекарства на зрительную функцию не установлен.
С осторожностью прописывают препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов. Безопасность и эффективность у детей младше 2 лет не установлены.
Адекватной информации о безопасности применения лекарства при беременности нет. Вифенд не надлежит использовать при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Препарат не надлежит назначать в период лактации (грудного вскармливания), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превосходит риск. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Вифендом.
Применение при нарушениях функции печени
При остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (АЛТ, АСТ) коррекция дозировки лекарства не требуется, но надлежит контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз. У пациентов с циррозом печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуют назначать Вифенд в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 раза. Пациентам с выраженными нарушениями функции печени Вифенд возможно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае нужно постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности лекарства.
Применение при нарушениях функции почек
Нет необходимости в коррекции режима дозирования Вифенда для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции почек. При назначении Вифенда в виде инфузии надлежит учитывать, что у пациентов с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (КК менее 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного вещества (SBECD). Этой категории пациентов Вифенд надлежит назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, при этом нужно регулярно контролировать уровень креатинина, в случае его повышения надлежит обсудить возможность перехода на прием лекарства внутрь. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозировки. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.
Перед началом терапии нужно скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия. Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей надлежит производить до начала лечения.
Терапию возможно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Но повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был полезен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность заболевших, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.
Гепатотоксичность
Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, как правило появлялись у заболевших с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У заболевших без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени зачастую обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом надлежит регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина). При появлении клинических признаков заболевания печени надлежит обсудить целесообразность прекращения терапии.
Нежелательные реакции со стороны почек
У тяжелых заболевших, получавших вориконазол и другие нефротоксические препараты и имевших сопутствующие заболевания, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. В период применения лекарства надлежит контролировать показатели функции почек (в т.ч. уровень креатинина в сыворотке крови).
Дерматологические реакции
При прогрессировании дерматологических реакций препарат надлежит отменить. Пациенты, применяющие Вифенд, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.
Фенитоин
При необходимости совместного применения Вифенда и фенитоина надлежит тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
Рифабутин
При необходимости совместного применения Вифенда и рифабутина надлежит тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность применения Вифенда у детей младше 2 лет не установлены.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Поскольку препарат может вызвать преходящие нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, такими как, в частности, управление автомобилем или применение сложной техники. На фоне применения Вифенда пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.
Лечение: антидот не известен, при необходимости проводят симптоматическую терапию, вероятно проведение промывания желудка. Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.
Вориконазол метаболизируется под влиянием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме. Комбинации, при которых наблюдается значительное понижение концентрации вориконазола в плазме крови
Рифамипицин
При одновременном использовании с рифампицином (индуктор CYP450) в дозе 600 мг/сут Cmax и AUC вориконазола снижаются на 93% и 96% соответственно (такая комбинация противопоказана). Ритонавир Ритонавир (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4) в дозе 400 мг каждые 12 ч снижал Cmax в равновесном состоянии и AUC вориконазола, принимаемого внутрь, в среднем на 66% и 82% соответственно.
Воздействие ритонавира в более низких дозах на концентрацию вориконазола пока не известен.
Установлено, что повторное применение вориконазола внутрь не оказывает выраженного эффекта на Cmax в равновесном состоянии и AUC ритонавира, также принимаемого повторно (одновременное применение вориконазола и ритонавира в дозе 400 мг каждые 12 ч противопоказано).
Карбамазепин, длительно действующие барбитураты
При совместном использовании с мощными индукторами CYP450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (фенобарбиталом) вероятно значительное снижение Cmax вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось (такие комбинации противопоказаны).
Комбинации, при которых не требуется коррекции дозировки вориконазола.
Циметидин
При совместном использовании с циметидином (неспецифический ингибитор CYP450) в дозе 400 мг 2 раза/сут Cmax и AUC вориконазола повышаются на 18% и 23% соответственно.
Ранитидин
Ранитидин в дозе 150 мг 2 раза/сут при совместном использовании не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола.
Антибиотики группы макролидов
Эритромицин (ингибитор CYP3A4) при использовании в дозе 1 г 2 раза/сут и азитромицин в дозе 500 мг 1 раз/сут не оказывают существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола. Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому вероятно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.
Комбинации противопоказаны
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин.
При одновременном использовании вориконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом и хинидином вероятно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в нечастых случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.
Сиролимус
При совместном использовании вориконазол увеличивет Cmax и AUC сиролимуса (2 мг однократно) на 556% и 1014% соответственно. Алкалоиды спорыньи При одновременном использовании вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме и развитие эрготизма.
Комбинации, при использовании которых требуется постоянный клинический контроль и коррекция доз препаратов
Циклоспорин
При совместном использовании у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол увеличивет Cmax и AUC циклоспорина, по крайней мере, на 13% и 70% соответственно, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций.
При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, предлогается уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола нужно контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. Такролимус
При совместном использовании вориконазол увеличивет Cmax и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 мг/кг однократно) на 117% и 221% соответственно, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями.
При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, предлогается уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола нужно контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Варфарин
Одновременное применение вориконазола (в дозе 300 мг 2 раза/сут) и варфарина (30 мг 1 раз/сут) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола предлогается контролировать протромбиновое время. Другие пероральные антикоагулянты Вориконазол при совместном использовании может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и увеличение протромбинового времени.
Если больным, получающим препараты кумарина, прописывают вориконазол, нужно контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозировки антикоагулянтов. Гипогликемические средства производные сульфонилмочевины
При совместном использовании вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) - толбутамида, глипизида и глибурида в плазме и вызвать гипогликемию.
При одновременном их использовании нужно тщательно контролировать уровни глюкозы в крови. Статины In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4).
При совместном использовании вероятно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под влиянием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза.
При одновременном их использовании предлогается оценить целесообразность коррекции дозировки статина. Повышение концентрации статинов в плазме крови иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза. Бензодиазепины In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4).
При совместном использовании вероятно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под влиянием CYP3A4 бензодиазепинов (мидазолама, триазолама, алпразолама) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном использовании этих препаратов предлогается обсудить целесообразность коррекции дозировки бензодиазепина.
Алкалоиды барвинка
При совместном использовании вориконазол может увеличить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) - винкристина, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Предлогается обсудить целесообразность коррекции дозировки алкалоидов барвинка.
Комбинации, при использовании которых не требуется коррекция доз препаратов
Преднизолон
Вориконазол увеличивет Cmax и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 мг однократно, на 11% и 34% соответственно.
Дигоксин
При одновременном использовании вориконазол не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0.25 мг 1 раз/сут.
Микофеноловая кислота
При совместном использовании вориконазол не оказывает влияния на Cmax и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 г.
Двустороннее взаимодействие Эфавиренз
При одновременном использовании с Вифендом эфавиренз (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 400 мг 1 раз/сут в равновесном состоянии уменьшает Cmax и AUC вориконазола в среднем на 61% и 77% соответственно. Вориконазол в равновесном состоянии (400 мг внутрь каждые 12 ч в первый день, затем 200 мг внутрь каждые 12 ч в течение 8 дней) увеличивет равновесную Cmax и AUC эфавиренза в среднем на 38% и 44% соответственно (данная комбинация противопоказана).
Фенитоин
При совместном использовании фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут, уменьшает Cmax и AUC вориконазола на 49% и 69% соответственно; а вориконазол (400 мг 2 раза/сут) увеличивет Cmax и AUC фенитоина на 67% и 81% соответственно (при необходимости совместного применения надлежит тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови).
Рифабутин
При совместном использовании рифабутин (индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 мг 1 раз/сут уменьшает Cmax и AUC вориконазола (200 мг 1 раз/сут) на 69% и 78% соответственно. При совместном использовании с рифабутином Cmax и AUC вориконазола (350 мг 2 раза/сут) составляет соответственно 96% и 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 мг 2 раза/сут).
При использовании вориконазола в дозе 400 мг 2 раза/сут Сmax и AUC соответственно на 104% и 87% выше, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 мг 2 раза/сут. Вориконазол в дозе 400 мг 2 раза/сут увеличивет Cmax и AUC рифабутина на 195% и 331% соответственно.
При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом предлогается регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (в частности, увеит).
Омепразол
При совместном использовании в дозе 40 мг 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) увеличивет Cmax и AUC вориконазола на 15% и 41% соответственно, а вориконазол увеличивет Cmax и AUC омепразола на 116% и 280% соответственно (следовательно, коррекции дозировки вориконазола не требуется, а дозу омепразола надлежит уменьшить вдвое). Надлежит учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с иными ингибиторами Н+-К+-АТФ-азы, которые являются субстратами CYP2C19.
Индинавир
Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 800 мг 3 раза/сут не оказывает существенного влияния на величину Cmax и AUC вориконазола, а вориконазол не влияет на Cmax и AUC индинавира.
Другие ингибиторы протеазы ВИЧ При одновременном использовании с иными ингибиторами протеазы ВИЧ (субстраты и ингибиторы CYP3A4) надлежит тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, т.к. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир, ампренавир, нелфинавир) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
При совместном использовании вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) надлежит учитывать, что делавердин может ингибировать метаболизм вориконазола. Невирапин могут индуцировать метаболизм вориконазола, хотя данный результат не изучен. Вориконазол, в свою очередь, может подавлять метаболизм ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном использовании вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы заболевших надлежит наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности лекарства - 3 года.