Таблетки, покрытые оболочкой 1 таб. - нелфинавир 250 мг
Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ.
Фармакологическое воздействие
Протеаза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ, способного к инфицированию. Расщепление этих вирусных полипротеинов крайне важно для созревания инфекционного вируса. Нелфинавир связывается с активным участком протеазы ВИЧ и препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток.
Противовирусная активность in vitro
Противовирусная активность нелфинавира in vitro была продемонстрирована в условиях острой и хронической ВИЧ-инфекции в линиях лимфобластных клеток, лимфоцитах периферической крови и моноцитах и макрофагах. Нелфинавир активен в отношении широкого спектра лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, штамма ROD. 95% эффективная концентрация (ЕС95) нелфинавира колеблется от 7 до 111 нМ (в среднем, 58 нМ). Нелфинавир оказывает аддитивный и синергический результат в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы обратной транскриптазы зидовудин (ZDV), ламивудин (ЗТС), диданозин (ddI),зальцитабин (ddC) и ставудин (d4T), без усиления цитотоксичности последних.
Эффективность
Монотерапия нелфинавиром или комбинированная терапия с иными противоретровирусными лекарствами понижает вирусную нагрузку и увеличивет число CD4 клеток у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Уменьшение концентрации РНК ВИЧ при монотерапии Вирасептом менее выражено и имеет более короткую длительность, чем на комбинированной терапии.
Способность формирования резистентности и перекрестной резистентности
In vitro были получены изоляты ВИЧ со сниженной чувствительностью к нелфинавиру. Генотипирование варианта вируса, чувствительность которого была снижена в 9 раз, показал уникальное замещение аспартовой кислоты (D) на аспарагин (N) в протеазе ВИЧ у аминокислотного остатка 30 (D30N). В соответствии с результатами in vitro, доминирующим изменением генов протеазы ВИЧ в клинических изолятах вируса было замещение D30N, которое у ряда заболевших сохранялось до 44-й недели терапии. Мутации, описанные для других ингибиторов протеазы, либо не наблюдались никогда (G48V, V82F/T, I84V), либо наблюдались очень редко (L90М). Анализ аминокислотной последовательности генов протеазы, полученных от заболевших, взятых методом случайной выборки и в течение периода до 16 недель получавших либо монотерапию нелфинавиром, либо нелфинавир в комбинации с зидовудином и ламивудином в рамках крупных исследований, показал достоверное по сравнению с монотерапией уменьшение генотипической резистентности к нелфинавиру в том случае, если он назначался в комбинации с зидовудином и ламивудином (56% и 12%, соответственно).
Перекрестная резистентность между нелфинавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку эти препараты действуют на разнообразные ферменты-мишени. Изоляты ВИЧ с высокой степенью устойчивости к зидовудину, ламивудину, невирапину и пиридиону остаются полностью чувствительными к нелфинавиру. In vitro чувствительность шести клинических изолятов вируса, содержащих замещение в положении D30N, к саквинавиру, ритонавиру, индинавиру и ампинавиру не изменялась. Перекрестная резистентность между нелфинавиром и иными ингибиторами протеазы изучалась у тех заболевших, у которых в ходе клинических исследований на фоне приема нелфинавира уровень РНК ВИЧ возрастал. 24 пациента, раньше получивших массивную противоретровирусную терапию ингибиторами обратной транскриптазы (среднее число препаратов = 2.9) и нелфинавиром, в среднем, в течение 59.7 недель, перевели на другой ингибитор протеазы. В момент перевода уровень РНК ВИЧ составлял 4.44 log10 копий/мл. После начала терапии новым ингибитором протеазы у 16 из 24 заболевших (67%) была достигнута стойкая супрессия вирусной нагрузки в течении 56 недель.
После того, как Вирасепт был назначен 65 больным, раньше получавшим ингибиторы обратной транскриптазы (в среднем, сменив по 4.4 лекарства) и ингибиторы протеазы (по 2 лекарства), у 51% вирусная нагрузка снизилась более, чем на 0.5 log10.
Фармакокинетические свойства нелфинавира изучались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных заболевших, при этом существенных различий между ними не обнаружено.
Всасывание
После однократного или многократного перорального приема 500-750 мг (2 или 3 таблетки по 250 мг) нелфинавира во время еды Cmax лекарства в плазме достигались, преимущественно, через 2-4 ч. После многократного приема по 750 мг через каждые 8 ч в течение 28 дней (равновесное состояние) Cmax в плазме составляли 3-4 мкг/мл, а минимальные (непосредственно перед приемом следующей дозировки) - 1-3 мкг/мл. После однократного приема разных доз наблюдалось концентрации нелфинавира в плазме возрастали быстрее, чем соответствующие дозировки. Абсолютная биодоступность лекарства не определена, но обследование с радиоактивной меткой, с учетом большого количества метаболитов, обнаруживаемых в моче, позволило предположить, что всасывается около 78% перорально принятой дозировки.
При приеме лекарства во время еды его Cmax в плазме и AUC постоянно были в 2-3 раза выше, чем после приема до еды. Увеличение плазменных концентраций после приема лекарства во время еды не зависело от содержания жира в пище.
Распределение
У человека и животных расчетный Vd (2-7 л/кг) превышал общий объем воды в организме, что позволяет предполагать обширное проникновение нелфинавира в ткани. Хотя исследований у человека не проводилось, однократное введение С-нелфинавира в дозе 50 мг/кг крысам показало, что его концентрации в головном мозгу были ниже, чем в других тканях, но invitroпревышали 95% эффективную противовирусную концентрацию (ЕС95). В сыворотке нелфинавир в большой степени (>98%) связывается с белками.
Метаболизм
После однократного перорального приема 750 мг 14С-нелфинавира неизмененный нелфинавир составлял 82-86% радиоактивности в плазме. В плазме были найдены одинизглавных и несколько побочных метаболитов, образующихся путем окисления. Главный оксиметаболит invitroобладает такой же противовирусной активностью, как и исходный препарат. In vitro метаболизм нелфинавира осуществляется под действием многочисленных изоферментов цитохрома Р-450, в т.ч. CYP3A, CUP2C19/C9 и CYP2D6.
Выведение
Показатели перорального клиренса после однократного (24-33 л/ч) и повторного приема (26-61 д/ч) указывают на умеренную и высокую печеночную биодоступность нелфинавира. T1/2 терминальной фазы в плазме, преимущественно, равнялся 3.5-5 ч. Большая часть (87%) перорально принятой дозировки в 750 мг, содержавшей 14С-нелфинавир, обнаруживалась в кале; радиоактивность каловых масс была обусловлена меченным нелфинавиром (22%) и его многочисленными оксиметаболитами. В моче обнаруживалось лишь 1-2% принятой дозировки, причем главным образом - в виде неизмененного нелфинавира.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей в возрасте от 2 до 13 лет пероральный клиренс нелфинавира где-то в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Назначение Вирасепта в виде порошка для приема внутрь или таблеток в дозах около 25-30 мг/кг 3 во время еды позволяет достичь Css в плазме, аналогичных таковым у взрослых заболевших, получающих по 750 мг 3
Показания к применению лекарства
Таблетки и порошок Вирасепта надлежит принимать во время еды.
Взрослые и дети старше 13 лет: по 750 мг (3 таблетки 250 мг) 3 внутрь.
Дети до 13 лет включительно: по 25-30 мг/кг 3 Детям, которые не могут глотать таблетки, Вирасепт возможно назначать в виде порошка для приема внутрь.
Порошок возможно смешивать с водой, молоком, смесями для искусственного вскармливания, в т.ч. соевыми, соевым молоком, пудингом. Порошок Вирасепта, смешанный с этими продуктами, предлогается использовать не позже, чем через 6 ч. Не предлогается смешивать порошок Вирасепта с кислыми средами (апельсиновый или яблочный сок, яблочный соус), поскольку в результате он приобретает горький вкус. Добавлять воду во флаконы с порошком Вирасепта запрещено.
Нарушение функции печени и почек
В настоящее данных по этим категориям заболевших еще не получено, поэтому специальных рекомендаций по дозированию дать не представляется возможным.
Побочное воздействие
Безопасность Вирасепта оценивалась у заболевших, получавших препарат в виде монотерапии или в сочетании с нуклеозидными аналогами. Большинство из наблюдавшихся нежелательных явлений были выражены слабо. Самым частым побочным действием Вирасепта была диарея.
В клинических исследованиях с частотой > 2% отмечались следующие нежелательные явления (вероятно или вероятно связанные с приемом Вирасепта или при невозможности оценки причинной связи с препаратом):
Лабораторные изменения: уменьшение числа нейтрофилов, повышение активности креатинкиназы.
Вне клинических исследований, в ходе применения лекарства в повседневной практике, редко отмечались следующие побочные реакции: реакции повышенной чувствительности, включая бронхоспазм, умеренно или сильно выраженную сыпь, лихорадку и отеки; рвота.
У некоторых заболевших комбинированная противоретровирусная терапия с применением ингибиторов протеазы может сопровождаться перераспределением жировых депо, в т.ч. уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, гипертрофией молочных желез и отложением жира по задней поверхности шеи (горбик). Использование ингибиторов протеазы может сопровождаться также нарушениями обмена веществ в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, инсулинорезистентности и гипергликемии, а также усилением спонтанных кровотечений у заболевших гемофилией.
Противопоказания к применению лекарства
Клинические опыт применения у беременных женщин отсутствует. До возникновения дополнительных данных Вирасепт надлежит назначать при беременности только в исключительных случаях.
ВИЧ-инфицированным женщинам ни в коем случае не предлогается кормить детей грудью во избежание заражения их ВИЧ. Данные по экскреции нелфинавира с женским молоком отсутствуют. Исследования на лактирующих крысах показали, что нелфинавир попадает в грудное молоко. Данных об экскреции нелфинавира в грудное молоко у человека нет. Женщинам предлогается прекратить кормление грудью, если они получают Вирасепт.
Использование при нарушениях функции печени
Нелфинавир метаболизируется и выводится, преимущественно, печенью. Следовательно, нужно соблюдать осторожность при назначении Вирасепта больным с нарушением функции печени.
Использование при нарушениях функции почек
С мочой выводится лишь 1-2% дозировки Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли повлияет на концентрации нелфинавира в плазме.
Нелфинавир метаболизируется и выводится, преимущественно, печенью. Следовательно, нужно соблюдать осторожность при назначении Вирасепта больным с нарушением функции печени.
С мочой выводится лишь 1-2% дозировки Вирасепта, следовательно, нарушение функции почек вряд ли повлияет на концентрации нелфинавира в плазме.
Безопасность и эффективность нелфинавира у детей младше 2 лет не установлена.
Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в т.ч. спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у заболевших гемофилией, получающих ингибиторы протеазы. Некоторым больным приходилось назначать фактор VIII. Более, чем в половине описанных случаев лечение ингибитором протеазы продолжали или вначале прерывали, а затем возобновляли. Предполагается наличие причинной связи между ингибиторами протеазы и данным типом побочных действий, хотя ее механизм неясен. Следовательно, заболевших гемофилией нужно предупреждать о возможном повышении риска кровотечений.
У заболевших, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и ухудшения компенсации уже имеющегося сахарного диабета. Иногда гипергликемия была очень высокой, в ряде случаев ей сопутствовал кетоацидоз. У многих из этих заболевших имели место сопутствующие состояния и заболевания, требовавшие применения препаратов, которые также могли способствовать развитию сахарного диабета или гипергликемии. Причинная связь между применением ингибиторов протеазы и развитием гипергликемии и диабета не установлена.
При физикальном осмотре заболевших надлежит обращать внимание на признаки перераспределения жировой клетчатки. Нужно помнить об определении липидов сыворотки и глюкозы крови. Механизм развития этих нежелательных явлений и их отдаленные последствия, в т. ч. повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, пока неясны.
Нужно соблюдать осторожность при назначении Вирасепта одновременно с индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4; при этом может потребоваться коррекция дозировки препаратов.
Данные об острой передозировке Вирасепта у человека ограничены. Специфического антидота при передозировке Вирасепта нет. По показаниям, невсосавшийся препарат удаляют, вызывая рвоту или промыванием желудка. Для удаления невсосавшегося лекарства целесообразно назначить активированный уголь. Поскольку нелфинавир в высокой степени связывается с белками, диализ вряд ли будет устранять значительные количества лекарства из крови.
Нелфинавир метаболизируется частично системой CYP3A. Нужно соблюдать осторожность при одновременном назначении индукторов CYP3A или потенциально токсичных препаратов, которые сами метаболизируются с помощью CYP3A. По данным, полученным invitro, в терапевтических концентрациях нелфинавир вряд ли подавляет активность других изоферментов цитохрома Р450.
Другие противоретровирусные препараты
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Клинически значимых взаимодействий между нелфинавиром и нуклеозидными аналогами (особенно зидовудином + ламивудином, ставудином и ставудином + диданозином) не наблюдалось. Поскольку диданозин предлогается принимать на пустой желудок, Вирасепт надлежит принимать во время еды через 1 ч после диданозина или более, чем за 2 ч до приема диданозина.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Клинического взаимодействия между Вирасептом и эфавиренцем не отмечалось. Одновременное назначение этих препаратов увеличивает AUC нелфинавира на 20%, при этом AUC эфавиренза не изменяется. Коррекция дозировки при их одновременном приеме не требуется.
Одновременный прием делавирдина и нелфинавира сопровождался удвоением экспозиции к нелфинавиру и уменьшением экспозиции к делавирдину на 40%. Безопасность этой комбинации не установлена.
Другие ингибиторы протеазы
Одновременный прием ритонавира и Вирасепта приводил к увеличению AUC нелфинавира на 152% и весьма незначительному изменению AUC ритонавира. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.
Одновременный прием Вирасепта и индинавира приводил к увеличению AUC нелфинавира на 83%, AUC индинавира - на 51%. В настоящее время данных по эффективности и безопасности этой комбинации нет.
Одновременный прием Вирасепта и саквинавира в мягких желатиновых капсулах (Фортовазы) приводил к увеличению AUC нелфинавира на 18%, AUC саквинавира - в 4 раза. Если Вирасепт прописывают в комбинации с саквинавиром в твердых желатиновых капсулах (Инвиразой) в рекомендовашюх дозах по 600 мг 3, коррекция дозировки не требуется.
Индукторы ферментов метаболизма
Рифампин понижает AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме. Если больному, принимающему Вирасепт, нужно лечение вышеназванными лекарствами, врач должен искать им альтернативу. Одновременное назначение Вирасепта и рифабутина приводит к уменьшению AUC нелфинавира на 32% и к увеличению AUC рифабутина где-то на 200%. При одновременном приеме Вирасепта и рифабутина дозу последнего нужно уменьшить наполовину.
Ингибиторы ферментов метаболизма
Одновременное назначение Вирасепта и сильного ингибитора CYP3A, кетоконазола, сопровождалось увеличением AUC нелфинавира на 35%. Это изменение не является клинически значимым, поэтому коррекция дозировки при одновременном назначении этих препаратов не требуется. С учетом метаболических особенностей, ожидать клинически значимых лекарственных взаимодействий с иными специфическими ин гибиторами CYP3A (флюконазолом, итраконазолом, кларитромицином, эритромицином) не приходится, но исключить такую способность запрещено.
Другие возможные взаимодействия
Вирасепт увеличивет концентрации терфенадина в плазме, следовательно, их не надлежит назначать одновременно во избежание тяжелых или угрожающих жизни аритмий. Поскольку вероятны аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом, Вирасепт не надлежит назначать одновременно и с этими лекарствами. Хотя специальных исследований на эту тему не проводилось, мощные седативные средства, метаболизирующиеся CYP3A, в частности, триазолам или мидазолам, также не надлежит использовать вместе с Вирасептом, поскольку их седативный результат может удлиняться. Вирасепт может увеличивать плазменные концентрации других веществ, являющихся субстратами для CYP3A (в частности, блокаторов кальциевых каналов), следовательно, в таких случаях заболевших нужно тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности этих препаратов.
Оральные контрацептивы
Прием Вирасепта по 750 мг 3 и комбинированного орального контрацептива, содержавшего 400 мкг норэтиндрона и 35 мкг 17-α-этинилэстрадиола в течении 7 дней сопровождалось снижением AUC этинилэстрадиола на 47%, a AUC норэтиндрона - на 18%. Надлежит рассмотреть вопрос о использовании других мер контрацепции.
Препарат отпускается по рецепту.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С.