Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде темно-зеленой массы. 1 фл. вертепорфин 15 мг. Вспомогательные вещества: лактоза, димиристолфосфатидилхолин, фосфатидилглицерин яичный, L-аскорбиновая кислота 6-пальмитат (Е304), гидрокситолуол бутилированный (Е321).
Клинико-фармакологическая группа: Препарат для фотодинамической терапии в офтальмологии.
Фармакологическое воздействие
Препарат для фотодинамической терапии в офтальмологии. Считается производным бензопорфирина (BPD-MA), состоит из смеси одинаково активных стереоизомеров BPD-MAC и BPD-MAD в соотношении 1:1.
Вертепорфин - фотосенсибилизатор, при активации светом он продуцирует цитотоксичные агенты только в присутствии кислорода. Когда поглощаемая порфирином энергия передается кислороду, генерируется высоко активный короткоживущий синглетный кислород. Синглетный кислород разрушает биологические структуры в пределах диффузной зоны, что приводит к локальной закупорке сосудов, разрушению клеток и, при определенных условиях, к гибели клеток. Вертепорфин в рекомендуемой дозировке не считается цитотоксичным. В плазме вертепорфин переносится в первую очередь к липопротеинам низкой плотности.
Селективность ФДТ (фотодинамической терапии) с вертепорфином основана, помимо локализованного воздействия света, на избирательности, быстром поглощении и накоплении вертепорфина быстро пролиферирующими клетками, включая эндотелий вновь образующихся сосудов сетчатки.
Предполагается, что это накопление обусловлено повышенной чувствительностью рецепторов в пролиферирующих клетках. В испытаниях на кроликах и обезьянах с вновь образованными сосудами глаз и в клинических исследованиях при в/в введении вертепорфина с последующим облучением светом лазера с длиной волны 689 нм была отмечена избирательная закупорка вновь образованных сосудов, в то время как широкие, нормальные сосуды сетчатки оставались открытыми. Закупорка вновь образованных региональных сосудов в результате терапии Визудином была подтверждена флуоресцентной ангиографией.
Всасывание
После в/в введения Визудина в течение 10 мин в дозах 6 мг/м2 и 12 мг/м2 поверхности тела Сmax составляет 1.5 мкг/мл и 3.5 мкг/мл соответственно. Для обоих стереоизомеров значения Сmax и AUC пропорциональны дозировке. Величины Сmax в конце инъекции выше для BPD-MAD, чем для BPD-MAC, что может быть обусловлено более быстрым переносом BPD-MAD от липидного носителя к липопротеинам. Значения AUC для обоих стереоизомеров сходны.
Распределение
Распределение вертепорфина после болюсной инъекции в рекомендуемой дозировке (зачастую нормально переносимой) может изменяться и, вследствие этого, оказывать воздействие на оптимальную эффективность лазерного облучения. Пролиферирующие клетки задерживают соответственно более высокие количества лекарства.
Исследования распределения в глазах приматов с помощью ангиографии показали, что вертепорфин поглощается избирательно и быстро вновь образованными региональными сосудами глаза и в меньшей степени пигментным эпителием сетчатки. Другие структуры глаза задерживают лишь небольшие количества лекарства. 90% вертепорфина связывается с белками плазмы крови и 10% - с клетками крови. В плазме крови человека 90% вертепорфина связано с липопротеиновыми фракциями и около 6% - с альбумином. Vd составляет 0.5 л/кг.
Метаболизм
5-10% исходной дозировки вертепорфина метаболизируется путем гидролиза его эфирной группы до дикислоты бензопорфиринового производного (BPD-DA), которая также обладает фотосенсибилизирующей активностью.
Выведение
Период полураспада в плазме составляет где-то 6-7 ч для BPD-MAC и где-то 4-6 ч для BPD-MAD. Выведение осуществляется в основном с желчью. У крыс где-то 90% дозировки вертепорфина при в/в введении14C-BPD-MA выводилось с калом за 7 дней. Менее 1% меченого лекарства было обнаружено в моче.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Средний T1/2 BPD-MAD составляет где-то 6.5 ч у людей с хроническим вирусным гепатитом и около 4.7 ч у людей, не страдающих заболеваниями печени (статистически значимое отличие; р<0.05). У людей с заболеваниями печени среднее значение AUC в 1.5 раза выше, чем у здоровых добровольцев, не страдающих данной патологией.
Это различие не считается клинически значимым и не требует коррекции доз для пациентов с легкими нарушениями функции печени. Исследования пациентов с заболеваниями печени средней и тяжелой степени не проводились.
Визудин растворяют в 7 мл воды для инъекций для получения 7.5 мл раствора с концентрацией 2 мг/мл. Для дозировки 6 мг/м2 поверхности тела надлежит разбавить требуемое количество раствора Визудина 5% раствором глюкозы для инъекций до конечного объема в 30 мл. Терапия Визудином проводится в 2 этапа.
Для этого нетермический красный свет (длина волны 689 нм), генерируемый лазером, направляют на хориоидальное неоваскулярное поражение с помощью оптико-волоконного устройства, вмонтированного в щелевую лампу с использованием соответствующих контактных линз. При рекомендуемой интенсивности света в 600 мВт/см2 на достижение необходимой дозировки облучения в 50 дж/см2 требуется 83 сек. Наибольший линейный размер хориоидального неоваскулярного поражения определяется при помощи флуоресцентной ангиографии и снимков глазного дна. Световой луч должен затрагивать все вновь образованные сосуды, кровь и/или зоны, блокирующие флуоресценцию.
Для гарантии того, что лечению будет подвергнут весь очаг поражения сетчатки со слабо выраженными границами, нужно зону охвата поражения повысить по периметру на 500 мкм. Назальная граница зоны лечения должна находиться на расстоянии не менее 200 мкм от височного края зрительного диска.
При терапии очага поражения, размер которого превышает возможную зону облучения, световой луч надлежит направлять на наиболее серьезно поврежденные зоны сетчатки. Для получения оптимального терапевтического эффекта важно соблюдать данные выше рекомендации. Если лечению нужно подвергнуть оба глаза, световое воздействие на другой глаз нужно осуществлять сразу же после облучения первого глаза, однако не позднее чем через 20 мин после начала инъекции. Пациенты должны обследоваться каждые 3 мес.
В случае рецидивов ХНВ лечение Визудином нужно повторить. Патогенез болей в спине, возникающих во время инъекции Визудина, неясен. Это явление запрещено отнести к гемолизу или аллергическим реакциям.
В основном, боль исчезает вскоре после окончания инъекции.
Большинство побочных эффектов были слабо- или средневыраженными и носили временный характер. Светочувствительные реакции (у 2.2% пациентов и менее чем в 1% после повторных курсов Визудина) выражались в виде солнечного ожога, который, в основном, возникал в первые сутки после инъекции Визудина.
С осторожностью надлежит назначать больным с заболеваниями печени средней или тяжелой степени, при проведении общей анестезии.
Данных о использовании Визудина при беременности нет. Поэтому назначать Визудин беременным женщинам надлежит только тогда, когда результат лечения оправдывает потенциальный риск для плода. При необходимости применения Визудина в период лактации грудное вскармливание надлежит прекратить.
Применение при нарушениях функции печени
Препарат противопоказан при тяжелом гепатите. С осторожностью надлежит назначать больным с заболеваниями печени средней или тяжелой степени.
Пациенты, принимающие Визудин, остаются фотосенсибилизированными в течение 48 ч после инъекции. В первые 48 ч после терапии пациенты должны избегать воздействия на открытые участки кожи и глаза солнечного и яркого искусственного света.
Если пациентам нужно выйти на улицу в дневное время в первые 48 ч после терапии, им надлежит защитить кожу светонепроницаемой одеждой, а глаза - темными очками. Обычный свет внутри помещений не опасен. Пациенты не должны находиться в темноте, им надлежит находиться в освещенном помещении, поскольку свет внутри помещения способствует выведению лекарства через кожу. УФ-защитные кремы не эффективны при защите от проявления светочувствительных реакций.
С осторожностью надлежит назначать Визудин больным с заболеваниями печени средней или тяжелой степени, поскольку опыт лечения таких пациентов пока отсутствует.
Больным с выраженным снижением остроты зрения (до 40% и более) в течение первой недели после лечения повторный курс возможно назначать лишь тогда, когда зрение восстановится до уровня, предшествовавшего лечению. Лечащий врач обязан внимательно оценить соотношение потенциальной пользы и риска от терапии. У пациентов с в основном скрытой дегенерацией желтого пятна (>50% зоны поражения) при промежуточном анализе на III клинической фазе результат от лечения определен не был.
В/в инъекцию надлежит осуществлять осторожно. Экстравазат Визудина может вызвать сильную боль, воспаление, отек мягких тканей или обесцвечивание кожи в зоне инъекции. Для устранения боли могут потребоваться анальгетики. Если образуется подкожная гематома, инъекцию надлежит срочно прекратить и наложить на область инъекции холодный компресс.
Пораженную зону надлежит тщательно защищать от прямого яркого света до тех пор, пока не пройдет отек мягких тканей и обесцвечивание кожи. Клинические данные по введению Визудина пациентам, находящимся под общей анестезией, отсутствуют, поэтому надлежит соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о терапии Визудином в случаях, когда требуется проведение наркоза.
Раствор лекарства запрещено использовать при ярком свете. Не разрешается применение солевых растворов в роли растворителя. Если раствор лекарства пролился, его нужно собрать и место вытереть влажной тряпкой. Надлежит избегать контакта лекарства со слизистой оболочкой глаз и кожей.
Воздействие на возможность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
После терапии Визудином у пациента могут развиться временные нарушения зрения (ослабление зрения и дефекты поля зрения), что может помешать его способности управлять автомобилем или работать с механизмами. Поэтому надлежит избегать вождения автомобиля или работы с механизмами при развитии таких симптомов.
Симптомы: случаев передозировки лекарства не отмечено.
Передозировка лекарства и/или светового воздействия на подвергнутый лечению глаз может привести к неизбирательному нарушению кровоснабжения нормальных сосудов сетчатки с возможным острым снижением зрения, к пролонгированию периода фотосенсибилизации пациента на несколько дней.
При дозировке около 20 мг/м2, т.е. в 3 раза превышающей нормальную дозу, период фотосенсибилизации увеличивается до 6-7 дней.
Лечение: в таких случаях пациенту надлежит продлить время защиты кожи и глаз от воздействия прямого солнечного света или яркого освещения внутри помещений в соответствии с количеством передозированного лекарства.
Специальных исследований по лекарственному взаимодействию у человека не проводилось. Исходя из механизма действия некоторые препараты могут повлиять на результат от лечения Визудином. При совместном использовании других фотосенсибилизирующих препаратов (таких как тетрациклины, сульфаниламиды, фенотиазины, сульфонилмочевина, гипогликемические препараты, тиазидные диуретики и гризеофульвин) может увеличиться потенциал светочувствительных реакций.
Возможно ожидать, что соединения, связывающие активный кислород или радикалы, такие как диметилсульфоксид, бетакаротен, этанол, формиат и маннитол, снизят активность вертепорфина. Блокаторы кальциевых каналов, полимиксин В или радиационная терапия могут повысить степень поглощения вертепорфина эндотелием сосудов. Антикоагулянты, вазоконстрикторы или антиагреганты, такие как ингибитор тромбоксан А2, способны понизить эффективность Визудина.
Фармацевтическое взаимодействие
Визудин осаждается в солевых растворах. Не надлежит использовать для растворения и разбавления физиологический раствор или другие парентеральные растворы. Запрещено растворять Визудин в одном растворе с иными лекарствами. Надлежит предохранять раствор от прямого солнечного света.
Препарат надлежит хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25°C. Срок годности - 3 года. После растворения и разбавления до использования надлежит хранить в защищенном от света месте при температуре до 25°C и использовать не позднее чем через 4 ч.